Este es un estudio de Fase 3, internacional, de retiro aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, para evaluar el efecto de SZC como complemento de la terapia RAASi (lisinopril o valsartán) en la desaceleración de la progresión de la ERC en participantes con ERC e hiperpotasemia. o en riesgo de hiperpotasemia.
Específicamente, el estudio incluirá a participantes con hiperpotasemia (SK > 5,0 a ≤ 6,5 mmol/L según el laboratorio central) que estén recibiendo un tratamiento con RAASi adecuado o limitado debido a la hiperpotasemia, y participantes con normopotasemia (SK ≥ 3,5 a ≤ 5,0 mmol/L según el laboratorio central). laboratorio central) que están en tratamiento limitado con SRAA debido al alto riesgo de hiperpotasemia. El alto riesgo de hiperpotasemia se define como (1) participantes con antecedentes médicos previos o antecedentes de hiperpotasemia en los 24 meses anteriores que están en tratamiento limitado con SRAA a pesar de la indicación en la ERC; (2) participantes en los que la terapia con SRAA está indicada en la ERC pero que reciben una terapia limitada con SRAA y tienen SK ≥ 4,7 a ≤ 5,0 mmol/L; y (3) participantes en quienes la terapia con SRAA se suspendió o se redujo a dosis subóptimas debido a hiperpotasemia.
Se espera que un participante permanezca en el estudio durante aproximadamente 28 meses, lo que incluye hasta 13 días para el período de selección, 27 meses para el período de intervención y 1 semana para el seguimiento. El período de intervención de 27 meses del estudio consta de 3 fases, una fase de inicio (hasta 72 horas), una fase de preinclusión (3 meses/hasta el día 90) y una fase de mantenimiento (24 meses/104 semanas) .
La dosis inicial de SZC se administrará a los participantes durante la fase de iniciación. No se realizarán cambios en la terapia de ACEi o ARB en esta etapa. Tan pronto como sea posible después de que se confirme que el participante es normopotasémico al final de la fase de iniciación, el participante entrará en la fase de preparación. Los participantes recibirán SZC de etiqueta abierta y lisinopril o valsartán. El objetivo de la fase de preinclusión es aumentar gradualmente la terapia con IECA o ARB hasta sus dosis máximas. Después de un período de prueba de 3 meses para la optimización de la dosis de RAASi mientras reciben SZC, los participantes serán asignados al azar a SZC o placebo y se les hará un seguimiento durante los 24 meses siguientes de la fase de mantenimiento para evaluar la eficacia y la seguridad.
Criterios de inclusión:
- Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el ICF y el protocolo
- Ser mayor de 18 años al momento de firmar el consentimiento informado.
- Debe tener eGFR ≥ 25 y ≤ 59 ml/min/1,73 m2 según lo calculado por el laboratorio central (fórmula CKD-EPI) en la selección (visita 1)
- Debe tener UACR ≥ 200 y ≤ 5000 mg/g según lo calculado por el laboratorio central en la selección (Visita 1). Si la primera muestra no cumple con los criterios de elegibilidad, se puede obtener una segunda muestra durante el período de selección; si es así, la medición de UACR de la segunda muestra debe estar dentro del rango de elegibilidad.
- Cualquiera de los siguientes criterios, a o b, en la selección (Visita 1):
- Cohorte A: Hiperpotasemia (SK > 5,0 a ≤ 6,5 mmol/L) medida por el laboratorio central, y con tratamiento adecuado* o limitado** de iSRAA debido a la hiperpotasemia.
- Cohorte B: Normopotasemia (SK ≥ 3,5 a ≤ 5,0 mmol/L) medida por el laboratorio central y en tratamiento limitado** con SRAA debido al alto riesgo de hiperpotasemia. El alto riesgo de hiperpotasemia se define como:
(i) Participantes con antecedentes médicos previos o antecedentes de hiperpotasemia en los 24 meses anteriores, que están en tratamiento limitado** con SRAA a pesar de la indicación en la ERC.
(ii) Participantes en quienes la terapia con RAASi está indicada en CKD, que están en terapia con RAASi limitada** y tienen SK ≥ 4.7 a ≤ 5.0 mmol/L.
(iii) Participantes en los que el tratamiento con SRAA se interrumpió o se redujo a dosis subóptimas* debido a hiperpotasemia.
*Los niveles de dosis adecuados de SRAA se definen en el protocolo; las dosis inferiores a estas se consideran subóptimas.
**La terapia de SRAA limitada se define como una terapia sin SRAA o subóptima de acuerdo con la guía de dosificación provista en el protocolo.
- Si toma tiazidas o diuréticos de asa, la dosis debe haber sido estable durante 2 semanas antes de la selección (Visita 1).
- Si está en tratamiento con RAASi, la dosis debe haber sido estable durante un mes antes de la selección (Visita 1) y permanecer estable durante la selección.
- Si está en tratamiento con SGLT2i (es decir, dapagliflozina y canagliflozina), finerenona o cualquier otro medicamento de estas 2 clases que esté aprobado para la ERC, la dosis debe haber sido estable durante 3 meses antes de la selección (Visita 1).
- Las participantes deben ser posmenopáusicas de un año, estériles quirúrgicamente o usar una forma de control de la natalidad altamente efectiva (definida como una que puede lograr una tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usa de manera consistente y correcta). Deberían haber estado estables con el método anticonceptivo elegido durante un mínimo de un mes antes de la selección (Visita 1) y estar dispuestas a permanecer con el método anticonceptivo hasta un mes después de la última dosis de la intervención del estudio.
Criterio de exclusión:
- Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III a IV de la New York Heart Association en el momento de la selección (visita 1) o antecedentes de insuficiencia cardíaca grave o sintomática.
- Infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 3 meses anteriores a la selección (Visita 1).
- Se excluyen los participantes con antecedentes conocidos de presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 95 mmHg en las 2 semanas anteriores a la selección (Visita 1). Además, se excluye a cualquier participante con presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 95 mmHg medida en la selección (Visita 1) y confirmada por medición repetida. Los participantes pueden volver a examinarse una vez que se controle la presión arterial.
- QTcF > 550 ms en la selección (Visita 1).
- Antecedentes de prolongación del intervalo QT asociada con otros medicamentos que requirieron la suspensión de ese medicamento.
- Síndrome de QT largo congénito.
- Fibrilación auricular sintomática o no controlada a pesar del tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática. Se permiten participantes con fibrilación auricular y frecuencia cardíaca controlada por medicación.
- Nefritis lúpica o vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos.
- Cambio en la función renal que requiere hospitalización o diálisis dentro de los 3 meses previos a la selección (Visita 1).
- Antecedentes de trasplante renal (o necesidad anticipada de trasplante renal durante el estudio).
- Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar o colestasis.
- Antecedentes de angioedema hereditario o idiopático.
- Cualquier hipersensibilidad previa a ACEi o ARB que, a juicio del investigador, impida el uso de lisinopril y valsartán/irbesartán. Las reacciones previas de hipersensibilidad a considerar incluyen, pero no se limitan a, desarrollo de angioedema, ictericia, hepatitis o neutropenia o trombocitopenia que requieren modificación del tratamiento.
- Hipersensibilidad conocida o anafilaxia previa al SZC oa componentes del mismo.
- Cualquier condición fuera del área de enfermedades CV y renales, como, entre otras, malignidad, con una expectativa de vida de menos de 2 años según el juicio clínico del investigador.
- Neoplasia maligna activa que requiere tratamiento en el momento de la selección (Visita 1), excepto para el carcinoma de células basales o de células escamosas tratado con éxito.
- SK > 6.5 o < 3.5 mmol/L por laboratorio local dentro de 1 día antes de la primera dosis programada de SZC en la fase de inicio.
- Evidencia de infección por COVID-19 dentro de las 2 semanas previas a la selección (Visita 1).
- Tratado con bloqueo dual de RAAS (uso combinado de un ACEi y ARB) dentro de los 3 meses previos a la selección (Visita 1).
- Tratado con un inhibidor de neprilisina del receptor de angiotensina (ARNI; sacubitrilo/valsartan [Entresto®]) dentro de los 3 meses anteriores a la selección (Visita 1).
- Tratado con una MRA no aprobada para CKD dentro de los 3 meses anteriores a la selección (Visita 1).
- Tratado con productos que contienen aliskiren con 3 meses antes de la selección (Visita 1).
- Tratado con SPS (p. ej., Kayexalate, Resonium), CPS (Resonium Calcium), patiromer (Veltassa®) o SZC (Lokelma®) dentro de los 7 días previos a la selección (Visita 1).
- Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación administrado dentro del mes anterior a la selección (Visita 1).
- No querer o no poder cambiar a lisinopril o valsartán/irbesartán, la intervención del estudio RAASi prescrita por el protocolo. Nota: Para los participantes que toman una combinación fija de un ACEi o ARB con otro agente (p. ej., bloqueadores de calcio o diuréticos) como SoC, el investigador debe decidir que será seguro y eficaz para dichos participantes cambiar al estudio ACEi o ARB y al otro fármaco como agentes separados.
- Dosificación previa con SZC en el presente estudio.
- Actualmente embarazada (confirmada con una prueba de embarazo positiva en la selección [Visita 1]) o amamantando.
- Juicio del investigador de que es improbable que el participante cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
- Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio).