Información para Médicos

Estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos de nipocalimab en sujetos adultos con lupus eritematoso sistémico activo

Se evaluará y adjudicará la evidencia clínica y de laboratorio de actividad de la enfermedad para verificar que los sujetos cumplan con los criterios de inclusión/exclusión y para asegurar la calidad y consistencia de los datos a lo largo del estudio.

La duración total del estudio es de hasta 64 semanas y consta de 3 períodos de estudio: un período de selección ≤6 semanas, un período de tratamiento doble ciego de 52 semanas y un período de seguimiento de 6 semanas.

Criterios de Inclusión:

• 18 a 65 años (inclusive) en el momento del consentimiento

Características de la enfermedad

• Tener un diagnóstico clínico de LES ≥6 meses antes de la visita de selección
• Tener al menos 1 puntuación del BILAG A y/o 2 del BILAG B observadas durante la selección.
• Debe tener LES que por lo menos sea moderadamente activo
• Tener una puntuación de actividad de CLASI de al menos 6 (sin incluir alopecia no inflamatoria difusa) o al menos 4 articulaciones con dolor y signos de inflamación (articulaciones activas) en la selección o en la Semana 0 o ambas.

Estudio de fase 2b, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de EDP-938 en adultos no hospitalizados con infección aguda por el Virus Sincicial Respiratorio y con alto riesgo de complicaciones.

Número de protocolo EDP 938-104

Diseño del estudio:

Este es un estudio de fase 2b, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de EDP-938 administrado por vía oral para el tratamiento de sujetos adultos no hospitalizados con infección confirmada por VSR que tienen un alto riesgo de complicaciones después de la infección por VSR.

Para cada sujeto, la duración de la participación en el estudio será de aproximadamente 33 días y consistirá de 3 períodos: selección, tratamiento y seguimiento,

Criterios de inclusión de los sujetos

Cada sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios para inscribirse en este estudio:

1. El sujeto ha firmado y fechado los formularios de consentimiento informado (FCI).
2. El sujeto es un adulto de sexo masculino o femenino de 18 años de edad o más, que tiene al menos una de las siguientes afecciones que lo predisponen a complicaciones después de la infección por VSR:
   • • edad ≥65 años;
     • ICC (Asociación de Cardiología de Nueva York [NYHA], clase I a IV);[New York Heart Association Criteria Committee, 1994]
     • asma;
     • EPOC (Iniciativa mundial para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica [GOLD], clase I a III [un sujeto con clase III debe tener un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) >35 % de lo previsto]).[Venkatesan P., 2022]

Nota: Los sujetos con EPOC y un diagnóstico de deficiencia de alfa-1-antitripsina deben tener una elastografía transitoria que indique que no hay evidencia de fibrosis hepática significativa (es decir, >7 kPa) ni cirrosis (es decir, >11 kPa).

3. El sujeto tiene un nuevo inicio de cualquiera de los siguientes síntomas o un empeoramiento de síntomas preexistentes consistentes con una infección de las vías respiratorias no más de 72 horas antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio: sensación de fiebre, cefalea, dolor de cuello, fatiga, pérdida de apetito, sueño interrumpido, dolores corporales, dolor de garganta, congestión nasal, tos, tos con flema, sibilancias o dificultad para respirar.

Nota: La duración del nuevo inicio de los síntomas o el empeoramiento de los síntomas preexistentes se medirá desde el tiempo estimado de inicio del primer síntoma hasta el tiempo previsto de dosificación con el fármaco en investigación.

4. El sujeto informa al menos 2 de los siguientes síntomas, uno de los cuales debe informarse como al menos de gravedad “moderada” por parte del sujeto utilizando el RiiQ™: tos, tos con flema, sibilancias o dificultad para respirar.
5. El sujeto ha dado positivo en la prueba de infección por VSR utilizando una prueba de amplificación de ácido nucleico (NAAT; reacción en cadena de la polimerasa [PCR] u otra) en una muestra de hisopado Nasal/nasofaríngeo.
6. El sujeto tiene un índice de masa corporal ≥18 kg/m2 y ≤40 kg/m2.
7. Un sujeto de sexo femenino heterosexualmente activo debe aceptar usar 2 métodos anticonceptivos efectivos durante la duración del estudio y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o estar estéril quirúrgicamente durante al menos 6 meses, o en el período de posmenopausia; quienes estén <2 años posmenopáusicas requerirán un nivel confirmatorio de hormona foliculoestimulante (FSH) en suero de >35 UI/ml.

Nota: Los métodos anticonceptivos eficaces incluyen el preservativo masculino o femenino (no se pueden usar juntos), el dispositivo intrauterino (DIU) o la anticoncepción hormonal sistémica (es decir, oral, inyectable, implantable, transdérmica o intravaginal) asociada con la inhibición de la ovulación comenzada un mínimo de 2 semanas antes de firmar el FCI del estudio.

• No se requiere que un sujeto femenino heterosexualmente activo con una sola pareja masculina a quien se le ha hecho una vasectomía use otro método anticonceptivo efectivo.

• Un sujeto femenino que practica la abstinencia sexual no tiene la obligación de utilizar otro método anticonceptivo eficaz.

8. Un sujeto masculino heterosexualmente activo y su(s) pareja(s) femenina(s) en edad fértil deben acordar usar 2 métodos anticonceptivos efectivos durante la duración del estudio y durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

Nota: Los métodos anticonceptivos eficaces incluyen preservativos masculinos o femeninos (no se pueden usar juntos), anticonceptivos hormonales sistémicos asociados con la inhibición de la ovulación iniciados un mínimo de 2 semanas antes de firmar el FCI del estudio, o el DIU.

• Un sujeto masculino heterosexualmente activo a quien se le haya hecho una vasectomía y tenga una sola pareja femenina no está obligado a usar otro método anticonceptivo efectivo.

• Los sujetos masculinos que practican la abstinencia sexual no tienen la obligación de utilizar otro método anticonceptivo eficaz.

9. El sujeto masculino debe aceptar abstenerse de donar esperma desde la fecha de la selección hasta 90 días después de su última dosis del fármaco del estudio.

10. El sujeto femenino debe aceptar abstenerse de donar óvulos desde la fecha de la selección hasta 30 días después de su última dosis del fármaco del estudio.

11. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con las evaluaciones, el horario de visitas, las prohibiciones y las restricciones, como se describe en este protocolo.

Criterios de exclusión de los sujetos

Un sujeto no será elegible para participar en el estudio si cumple con cualquiera de los siguientes criterios:

1. El sujeto tiene una necesidad anticipada de hospitalización dentro de las 24 horas  posteriores a la firma del FCI del estudio.

Nota: El estado de observación en la sala de emergencias o en el hospital por una duración anticipada de menos de <24 horas no se considera hospitalización.

2. El sujeto recibe terapia antiviral, antibacteriana, antifúngica o antimicobacteriana sistémica dentro de los 7 días anteriores a la firma del FCI del estudio.

3. El sujeto tiene infecciones respiratorias concomitantes que son virales (que no son por VSR pero que incluyen influenza), bacterianas o fúngicas, incluyendo infecciones bacterianas o fúngicas sistémicas, dentro de los 7 días anteriores a la firma del FCI del estudio.

4. El sujeto tiene un resultado positivo en la prueba de SARS-CoV-2 dentro de los 28 días anteriores a la firma del FCI del estudio.

5. El sujeto femenino está cursando un embarazo o amamantando.

6. El sujeto tiene EPOC con resultados de espirometría (obtenidos dentro de 1 año antes de firmar el FCI del estudio) FEV1 ≤35%.

7. El sujeto tiene un tumor maligno o antecedentes de cáncer que pueden interferir con los objetivos del estudio o con la compleción del estudio.

8. El sujeto tuvo un trasplante de médula ósea, células madre u órganos sólidos, o está a la espera de dicho trasplante.

9. El sujeto tiene una infección positiva conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana, infección activa por el virus de la hepatitis A, infección crónica por el virus de la hepatitis B o infección actual por el virus de la hepatitis C (VHC); se pueden inscribir sujetos con antecedentes de infección por el VHC que hayan logrado una respuesta virológica sostenida documentada 12 semanas después de la finalización del tratamiento del VHC.

10. El sujeto tiene antecedentes de enfermedad hepática crónica (p. ej., hemocromatosis, enfermedad de Wilson, cirrosis, hepatitis autoinmunitaria, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad hepática alcohólica), antecedentes de enfermedad biliar (p.ej., colangitis esclerosante primaria, colecistitis, coledocolitiasis) o antecedentes de hipertensión portal. Un diagnóstico de esteatosis hepática (hígado graso) no es excluyente.

11. El sujeto tiene cualquiera de las siguientes afecciones cardíacas: cualquier enfermedad cardíaca congénita, síndrome de QT largo congénito o cualquier manifestación clínica que resulte en la prolongación del intervalo QT.

12. El sujeto tiene trastornos neurológicos y del desarrollo neurológico (incluidos trastornos del cerebro, la médula espinal, el nervio periférico y los músculos, p. ej., parálisis cerebral, epilepsia [trastornos convulsivos], accidente cerebrovascular, distrofia muscular o lesión de la médula espinal).

Nota: Se permiten trastornos neurológicos menores (p. ej., conmociones cerebrales pasadas, cefalea, migraña).

13. El sujeto tiene estado inmunocomprometido.
14. El sujeto está viviendo en un centro de atención institucional o de vida asistida y también está recibiendo atención por cualquier afección respiratoria aguda.

Nota: Los apartamentos de vivienda independientes no se consideran atención institucional ni instalación de vivienda asistida.

15. El sujeto usa o tiene intención de usar medicamentos o suplementos excluidos o contraindicados, incluyendo cualquier medicamento que se sepa que es un inductor o inhibidor moderado o potente de la enzima del CyP450 3A4, dentro de los 14 días anteriores a la firma del FCI del estudio.

16. El sujeto ha recibido cualquier vacuna (que no sean vacunas contra la influenza o el SARS-CoV-2), agente en investigación o producto biológico dentro de los 30 días (o 5 semividas de esa vacuna, agente en investigación o producto biológico, lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

Nota: Se permiten las vacunas contra la influenza o el SARS-CoV-2.

17. El sujeto tiene antecedentes o está experimentando actualmente una afección médica o cualquier otro hallazgo (incluyendo los resultados de los análisis clínicos) que, en opinión del investigador, podrían confundir los resultados del estudio; generar un riesgo  adicional para el sujeto si se le administra el fármaco del estudio; prevenir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo, o hacer en que el sujeto no sea adecuado para el estudio.

18. Hipersensibilidad conocida al producto en investigación o a cualquiera de sus excipientes.

Criterios de inclusión:

Edad:

1. Tener 18 años o más (o la edad legal para otorgar consentimiento en la jurisdicción donde se lleva a cabo el estudio).

Tipo de participante y características de la enfermedad:

2. Diagnóstico documentado (histológico y endoscópico o radiográfico) de UC al menos 12 semanas antes de la selección. En la documentación fuente, debe estar disponible un informe de biopsia que respalde el diagnóstico.
3. UC activa de moderada a grave, definida como puntaje de Mayo inicial (Semana 0) modificado de 5 a 9, inclusive, utilizando el subpuntaje de endoscopia de Mayo obtenido durante la revisión central de la endoscopia por video de la selección.
4. Subpuntaje de sangrado rectal de Mayo ≥1 al inicio.
5. Subpuntaje de endoscopia de Mayo ≥2 obtenido durante la revisión central de la endoscopia por video de la selección.
6. Un participante que tuvo colitis extensa durante ≥8 años, o enfermedad limitada al lado izquierdo del colon durante ≥10 años, debe haber tenido una colonoscopia completa para evaluar la presencia de displasia en el plazo de 1 año antes de la primera dosis de la intervención del estudio o una colonoscopia completa para evaluar la presencia de neoplasia maligna en la visita de selección.
7. Un participante ≥45 años de edad debe haber tenido una colonoscopia completa para evaluar la presencia de pólipos adenomatosos en el plazo de los 5 años previos a la primera dosis de la intervención del estudio o una colonoscopia completa para evaluar la presencia de pólipos adenomatosos en la visita de selección. Los pólipos adenomatosos deben extirparse antes de la primera dosis de la intervención del estudio (consulte el Criterio de exclusión 2).

Terapias médicas concomitantes o previas recibidas:

8. Criterio modificado según la enmienda 1

8.1 Criterio modificado según la enmienda 2

8.2 Un participante debe:

10. Haber recibido tratamiento con 1 o más antagonistas del TNFα, vedolizumab, ozanimod o inhibidores de JAK aprobados en una dosis aprobada para el tratamiento de la UC, y tener antecedentes documentados de respuesta inadecuada o intolerancia a dicho tratamiento, según se define en el Apéndice 3 (Sección 10.3) y el Apéndice 4 (Sección 10.4);
11. No haber recibido terapia avanzada (es decir, antagonistas del TNF α, vedolizumab, ozanimod o inhibidores de JAK aprobados) o no haber demostrado una respuesta inadecuada o intolerancia a la terapia avanzada Y tener antecedentes de medicamentos previos o actuales para la UC que incluyan al menos 1 de los siguientes:

1) Respuesta inadecuada o intolerancia al tratamiento actual con corticosteroides orales o inmunomoduladores (6-MP o AZA) según se define en el Apéndice 2 (Sección 10.2).

O

2) Antecedentes de respuesta inadecuada o intolerancia de al menos  1 de las siguientes terapias: corticosteroides o inmunomoduladores orales o i.v. (6-MP o AZA) como se define en el Apéndice 2 (Sección 10.2).

O

3) Antecedentes de dependencia de corticosteroides (es decir, incapacidad de disminución progresiva de los corticosteroides con éxito sin regreso de los síntomas de UC) según se define en el Apéndice 2 (Sección 10.2).

9. Criterio modificado según la enmienda 1

9.1 Antes de la primera dosis de la intervención del estudio, se deben cumplir las siguientes condiciones:

1. Si están recibiendo inmunomoduladores convencionales (es decir, AZA, 6-MP o MTX), deben haberlos estado recibiendo durante ≥12 semanas y deben haber recibido una dosis estable durante al menos 4 semanas.
2. Si recientemente se interrumpió la administración de AZA, 6-MP o MTX, debe haber sido suspendida durante al menos 4 semanas.
3. Si se reciben compuestos de 5-ASA por vía oral, la dosis debe haber sido estable durante al menos 2 semanas.
4. Si recibe corticosteroides orales distintos de budesonida o dipropionato de beclometasona, la dosis debe ser ≤20 mg/día de prednisona o su equivalente y debe haber estado estable durante al menos 2 semanas.
5. Si recibe budesonida oral o dipropionato de beclometasona, la dosis debe ser ≤9 mg/día de budesonida o ≤5 mg/día de dipropionato de beclometasona y debe haber estado estable durante al menos 2 semanas.
6. Si los compuestos de 5-ASA orales o los corticosteroides orales se han interrumpido recientemente, deben haber estado interrumpidos durante al menos 2 semanas.
7. Criterio modificado según la enmienda 1

10.1 Los siguientes medicamentos/terapias deben haberse interrumpido permanentemente antes de la primera dosis de la intervención del estudio:

1. Terapia con antagonistas del TNFα (p. ej., infliximab, adalimumab o golimumab [o biosimilares aprobados para estas terapias]) durante al menos 8 semanas.
2. Vedolizumab durante al menos 12 semanas.

Nota para a y b: Si hay documentación adecuada de un nivel de fármaco indetectable medido por el centro utilizando un ensayo disponible comercialmente para cualquiera de los productos biológicos aprobados anteriormente, no hay un reposo farmacológico mínimo antes del inicio.

1. Tofacitinib, filgotinib, upadacitinib y otros inhibidores de JAK durante al menos 2 semanas o 5 semividas, lo que sea más prolongado.
2. Ozanimod u otros moduladores de S1PR durante al menos 4 semanas o 5 semividas, lo que sea más prolongado.
3. Ciclosporina, micofenolato mofetilo, tacrólimus o sirolimus durante al menos 4 semanas.
4. La administración de 6-tioguanina debe haberse interrumpido durante al menos 4 semanas.
5. Corticosteroides rectales (es decir, corticosteroides administrados en el recto o colon sigmoide mediante espuma o enema o supositorio) en un plazo de al menos 2 semanas.
6. Compuestos rectales de 5-ASA (es decir, 5-ASA administrados en el recto o colon sigmoide mediante espuma, enema o supositorio) durante al menos 2 semanas.
7. Corticosteroides parenterales durante al menos 2 semanas.
8. Nutrición parenteral total durante al menos 2 semanas.
9. Antibióticos para el tratamiento primario de la UC (p. ej., ciprofloxacina, metronidazol o rifaximina) en el plazo de 2 semanas.

Sexo y requisitos anticonceptivos/de barrera:

11. Antes de la aleatorización, una mujer debe cumplir con los siguientes requisitos:
12. No tener capacidad de concebir

O

1. Tener capacidad de concebir y:

• Tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa en la Semana 0

Y

• Si es heterosexualmente activa, usar un método anticonceptivo sumamente eficaz (tasa de falla <1 % anual cuando se usa de manera constante y correcta) y aceptar la utilización de un método altamente eficaz mientras se recibe la intervención del estudio y hasta 12 semanas después de la última dosis (es decir, el final de la exposición sistémica relevante).

Nota: Si la capacidad de concebir de una participante cambia después del comienzo del estudio (p. ej., las mujeres premenárquicas experimentan la menarquia) o cambia el riesgo de embarazo (p. ej., una mujer que no es heterosexualmente activa comienza a ser activa), una mujer debe comenzar a usar un método anticonceptivo altamente eficaz, tal como se describió anteriormente.

12. Un hombre que sea sexualmente activo con una mujer con capacidad de concebir y que no se haya realizado una vasectomía debe aceptar usar un método anticonceptivo de barrera, p. ej., un condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida o que la pareja tenga capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales/en bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida.
13. Los participantes deben aceptar no donar óvulos (ovocitos, oocitos) o esperma para los fines de la reproducción durante el estudio y por un período de 12 semanas después de la última dosis de la intervención del estudio.

Consentimiento informado:

14. Debe firmar un FCI mediante el cual indique que el participante comprende el propósito del estudio y los procedimientos requeridos para este, y que está dispuesto a participar en el estudio.

Nota: En las regiones en las que un participante sea ≥18 pero aún no haya alcanzado la edad legal local para el consentimiento, se debe obtener el consentimiento informado y firmarlo tanto el participante como su representante legalmente autorizado.

15. Se eliminó el criterio según la enmienda 1.
16. Estar dispuesto y poder cumplir con todos los requisitos especificados, incluidos, a modo de ejemplo, completar las evaluaciones, cumplir el cronograma de visitas, y cumplir con las restricciones al estilo de vida, como se especifica en el protocolo.

Criterios de exclusión

Afecciones médicas:

1. Criterio modificado según la enmienda 1

1.1 Colitis extensa grave evidenciada por:

1. Hospitalización actual para el tratamiento de la UC.

O

1. El investigador considera que es probable que el participante requiera una colectomía en el término de las 12 semanas del inicio.

O

1. Complejo de síntomas en las visitas de selección o inicial que incluye al menos 4 de los siguientes:
2. Diarrea con >6 deposiciones/día con sangre macroscópica en las heces
3. Dolor a la palpación abdominal focal intenso o de rebote

iii. Fiebre persistente (temperatura >38 °C)

1. Taquicardia (>100 latidos/minuto)
2. Anemia (hemoglobina <8,5 g/dl [SI: <85,0 g/l])
3. Presencia en la endoscopia de selección de pólipos colónicos adenomatosos, si no se extirparon antes del ingreso en el estudio, o antecedentes de pólipos colónicos adenomatosos que no se han extirpado.
4. Diagnóstico de colitis indeterminada, colitis microscópica, colitis isquémica, enfermedad de Crohn o hallazgos clínicos que sugieran enfermedad de Crohn.
5. Cultivo de heces u otro examen con resultado positivo para un patógeno entérico, lo que incluye la toxina de Clostridioides difficile (antes denominada Clostridium difficile), en el plazo de las 16 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio, a menos que un examen repetido arroje un resultado negativo y no existan signos de infección en curso con ese patógeno. Si el tiempo lo permite, el tratamiento y la repetición de las pruebas pueden realizarse en el período de selección actual. Nota: Los participantes con antecedentes de colitis por citomegalovirus siguen siendo elegibles si, según la opinión del investigador, la infección se resolvió al menos 12 semanas antes de la selección.
6. UC limitada al recto solamente o a <20 cm del colon.
7. Presencia de estoma.
8. Presencia o antecedentes de una fístula.
9. Cirugía dentro de las 8 semanas previas a la selección o cirugía planificada durante el estudio que puede confundir la evaluación del beneficio de la intervención del estudio (p. ej., cirugía por sangrado gastrointestinal activo, peritonitis, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal o pancreático que requiere drenaje quirúrgico).
10. Presencia de obstrucción sintomática colónica o del intestino delgado, confirmada por evidencia radiográfica o endoscópica objetiva de una estenosis que deriva en obstrucción (dilatación de la parte proximal del colon o intestino delgado a la estenosis en la radiografía con bario o incapacidad para atravesar la estenosis en la endoscopia).

Neoplasia maligna o mayor riesgo de neoplasia maligna:

10. Tener antecedentes de neoplasia maligna en el plazo de los 5 años previos a la selección (con la excepción de un cáncer de piel no melanocítico que se ha tratado de manera adecuada sin evidencia de recurrencia durante 12 semanas antes de la primera dosis de la intervención del estudio ocarcinoma cervicouterino localizado que se ha tratado sin evidencia de recurrencia durante al menos 12 semanas antes de la primera dosis de la intervención del estudio).
11. Antecedentes de enfermedad linfoproliferativa, incluido el linfoma, antecedentes de gammapatía monoclonal de importancia indeterminada, o signos y síntomas que sugieran una posible enfermedad linfoproliferativa, como linfadenopatía o esplenomegalia.

Afecciones médicas coexistentes o antecedentes médicos previos

12. Antecedentes de trastornos renales, genitourinarios, hepáticos, hematológicos, endocrinos, cardíacos, vasculares, pulmonares, reumatológicos, neurológicos, psiquiátricos o metabólicos graves, progresivos o no controlados, o bien signos y síntomas de estos.
13. Antecedentes de trasplante de órganos (con la excepción de un trasplante de córnea realizado >12 semanas antes de la selección).
14. Tolerabilidad deficiente de la venopunción o falta de acceso venoso adecuado para las extracciones de muestras de sangre requeridas durante el período del estudio.
15. Abuso activo de alcohol o sustancias en el plazo de 1 año antes de la selección; el uso de marihuana no es necesariamente excluyente, a menos que el investigador lo considere abuso.
16. Ideación suicida o comportamiento suicida en los últimos 6 meses (evaluado en la selección). Puede definirse como una calificación C-SSRS de cualquiera de los siguientes:
17. Ideación suicida con intención de actuar (“Ideación nivel 4”).
18. Ideación suicida con Plan específico e Intención (“Ideación nivel 5”).
19. Comportamientos suicidas (intento real de suicidio, intento de suicidio interrumpido, intento de suicidio abortado o comportamientos de preparación para un intento de suicidio), y considerado en riesgo por el investigador sobre la base de una evaluación realizada por un profesional de salud mental. Es posible que no se aleatorice a los participantes con calificaciones de C-SSRS de deseo de estar muerto (“nivel de pensamiento 1”), pensamientos suicidas activos no específicos (“nivel de pensamiento 2”), pensamientos suicidas activos con cualquier método (ausencia de plan) sin intención de actuar (“nivel de pensamiento 3”) o comportamientos de autolesión no suicidas considerados de riesgo por el investigador.
20. Alergia, hipersensibilidad o intolerancia conocidas al guselkumab o sus excipientes (consulte el IB de guselkumab).
21. Una mujer embarazada, en período de lactancia o que planea quedar embarazada mientras está inscrita en este estudio o en el plazo de las 12 semanas posteriores a la última dosis de la intervención del estudio.
22. Un hombre que planea engendrar un hijo mientras está inscrito en este estudio o en el plazo de las 12 semanas posteriores a la última dosis de la intervención del estudio.

Terapia anterior o concomitante

20. Ha recibido los siguientes medicamentos o terapias:
21. Terapia biológica dirigida a IL-12 o la IL-23 (p. ej., ustekinumab, briakinumab, guselkumab, mirikizumab, tildrakizumab, brazikumab o risankizumab).
22. Natalizumab en el plazo de 1 año de la primera dosis de la intervención del estudio.
23. Agentes que reducen las células B o T (p. ej., rituximab, alemtuzumab) dentro de las 24 semanas de la primera dosis de la intervención del estudio.
24. Cualquier fármaco/terapia en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio o dentro de las 5 semividas del fármaco en investigación, lo que sea más prolongado.
25. Aféresis (p. ej., aféresis con Adacolumn o Cellsorba) en el plazo de las 2 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.
26. Trasplante de microbiota fecal en el plazo de las 12 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.

Infecciones o predisposición a contraer infecciones:

21. Antecedentes de infección granulomatosa latente o activa, incluidas histoplasmosis o coccidioidomicosis, antes de la selección. Se excluirá a los participantes con evidencia radiográfica de posible histoplasmosis o coccidioidomicosis previa. Nota: Consulte el Criterio de exclusión 32 con respecto a la enfermedad granulomatosa relacionada con la tuberculosis.
22. Antecedentes de enfermedad infecciosa crónica o recurrente, o una infección en curso, que incluye, entre otros, infecciones sinopulmonares, bronquiectasia, infección renal/urinaria recurrente (p. ej., pielonefritis, cistitis), y úlcera o herida cutánea abierta con exudación o infectada.
23. Radiografía de tórax anormal dentro de las 12 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio con hallazgos clínicamente significativos como neoplasia maligna, patología pulmonar no reconocida previamente, así como infecciones activas o latentes por TB, histoplasmosis o coccidiomicosis. También es aceptable una TC de tórax obtenida fuera del protocolo en lugar de una radiografía de tórax. Consulte el Criterio de exclusión 32 para obtener información sobre la elegibilidad en relación con los antecedentes de TB latente.
24. Antecedentes de anticuerpos positivos para el VIH o resultados positivos en las pruebas de VIH en la selección.
25. Resultado seropositivo para los anticuerpos contra VHC, a menos que cumpla 1 de las siguientes condiciones:
26. Antecedentes de tratamiento exitoso, definido como resultado negativo para el ARN del VHC al menos 12 semanas después de completar el tratamiento antiviral y tener un resultado negativo en la prueba de ARN del VHC en la selección,

O

1. mientras que es seropositivo, tener un resultado negativo en la prueba de ARN del VHC al menos 12 semanas antes de la selección y un resultado negativo en la prueba de ARN del VHC en la selección.
2. Pruebas positivas para infección por el VHB. (Apéndice 5 [Sección 10.5]).

Nota: En el caso de los participantes que no sean elegibles para este estudio debido a los resultados de las pruebas de VIH, VHC o VHB, se recomienda consultar a un médico con experiencia en el tratamiento de esas infecciones.

27. Vacunación con BCG en el plazo de 1 año o cualquier otra vacuna con virus vivos o bacterianos en el plazo de 4 semanas del inicio o planes de recibir dichas vacunas durante el estudio.
28. Antecedentes de infección micobacteriana no tuberculosa o una infección oportunista clínicamente significativa (p. ej., neumocistosis, aspergilosis invasiva, LPM). Consulte el criterio de exclusión 4 con respecto a la colitis por citomegalovirus.
29. Una infección clínicamente significativa (p. ej., hepatitis, sepsis, neumonía o pielonefritis), hospitalización por una infección o tratamiento con antibióticos parenterales por una infección en el plazo de las 8 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio. No es necesario que las infecciones tratadas y resueltas no consideradas clínicamente significativas a criterio del investigador (p. ej., infección aguda de las vías respiratorias superiores, infección simple de las vías urinarias) se consideren excluyentes.
30. Evidencia de infección por herpes zóster en el plazo de las 8 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.
31. Durante las 6 semanas previas al inicio (Semana 0), haber tenido CUALQUIERA de los siguientes factores (independientemente del estado de vacunación): (a) infección del SARS-CoV-2 (COVID-19) confirmada (prueba positiva) O (b) sospecha de infección por SARS-CoV-2 (características clínicas sin resultados documentados de las pruebas) O (c) contacto estrecho con una persona con infección por SARS-CoV-2 conocida o presunta. Excepción: Puede incluirse con un resultado negativo documentado para una prueba validada de SARS-CoV-2:
32. obtenida al menos 2 semanas después de las condiciones (a), (b), (c) anteriores (medidas desde la resolución de las características clínicas clave si están presentes, p. ej., fiebre, tos, disnea),

Y

1. con ausencia de TODAS las condiciones (a), (b), (c) anteriores durante el período entre el resultado negativo de la prueba y la visita inicial del estudio. Nota sobre la exclusión relacionada con la COVID-19:

• El campo de las pruebas relacionadas con COVID-19 (para detectar la presencia del virus SARS-CoV-2 y la inmunidad a este) evoluciona rápidamente. Es posible que se realicen pruebas adicionales como parte de la selección y/o durante el estudio si el investigador lo considera necesario y de acuerdo con las reglamentaciones/guías actuales de las autoridades/estándares de atención. Precauciones: Los participantes que tengan un mayor riesgo de contraer una enfermedad grave de COVID-19 deben seguir las pautas de las autoridades sanitarias locales cuando se sopesan los posibles beneficios y riesgos de inscribirse en el estudio y durante su participación en el estudio.

32. Criterio modificado según la enmienda 2

32.1 Cumplir con CUALQUIERA de los siguientes criterios de detección de TB es excluyente:

Nota: Las pruebas IGRA incluyen QuantiFERON-TB® o T-SPOT®-TB.

1. Antecedentes de TB activa o presentar signos o síntomas que sugieran TB activa según los antecedentes médicos y/o el examen físico en la selección.
2. Antecedentes de TB latente no tratada antes de la selección. Se hace una excepción para los participantes que están recibiendo tratamiento o que iniciarán el tratamiento para la TB latente antes de la primera administración de la intervención del estudio.

Nota: Para los participantes con antecedentes de TB latente tratada, debe haber documentación del tratamiento adecuado antes de la primera administración de la intervención del estudio. Es responsabilidad del investigador verificar la pertinencia del tratamiento previo contra la TB y proporcionar documentación apropiada. No se requiere la prueba IGRA en la selección para los participantes con antecedentes de TB latente tratada o tratamiento en curso para la TB latente.

1. Contacto cercano reciente con una persona con TB activa. Se hace una excepción si dichos participantes son derivados a un médico especializado en TB para determinar si el tratamiento está indicado o no. Esta evaluación debe documentarse adecuadamente y, si se recomienda el tratamiento, el participante debe estar recibiendo el tratamiento adecuado antes de la primera administración de la intervención del estudio.
2. Resultado positivo en la prueba IGRA dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Se hace una excepción para los participantes con:

• Antecedentes de TB latente tratada adecuadamente descrita anteriormente.
• Resultado positivo en la prueba IGRA recientemente identificado en la que se ha descartado TB activa y para el cual se ha iniciado el tratamiento adecuado para la TB latente antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
• Prueba IGRA falso positiva según lo determinado por lo siguiente:

Se debe repetir un presunto resultado falso positivo inicial en la prueba IGRA. Si la repetición de la prueba NO es positiva, el participante debe ser derivado a un médico especializado en TB para determinar si la prueba inicial puede considerarse un falso positivo. Esta evaluación debe documentarse adecuadamente antes de la primera dosis de la intervención del estudio. Sin embargo, si la repetición de la prueba es positiva, se considerará un verdadero positivo y el participante solo será elegible si se ha descartado TB activa y se ha iniciado el tratamiento adecuado para la TB latente, como se describe anteriormente.

1. Radiografía de tórax o TC de tórax (si se obtiene fuera del protocolo) dentro de las 12 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio que muestra anomalías que sugieren TB activa o inactiva.

Análisis de laboratorio de selección

33. Resultados de análisis de laboratorio de selección dentro de los siguientes parámetros y, si 1 o más de los parámetros de laboratorio se encuentra fuera del rango, se permite repetir una única vez e análisis de los valores de laboratorio durante el período de selección de alrededor de 8 semanas:
34. Hemoglobina <8,0 g/dl (SI: <80,0 g/l).
35. GB <3 × 103 células/μl (SI: <3,0 × 109 células/l).
36. Neutrófilos <1,5 × 103 células/μl (SI: <1,5 × 109 células/l).
37. Plaquetas <100 × 103 células/μl (SI: <100 × 109 células/l).
38. TFGe <30 ml/min/1,73 m2 utilizando la fórmula CKD-EPI (Levey, 2009).
39. Concentraciones de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa >2 veces el rango del ULN.
40. Tbili >1,5 veces el rango del ULN (se permite la bilirrubina total aislada >1,5 veces el rango del ULN para aquellos participantes con síndrome de Gilbert conocido. Nota: El síndrome de Gilbert se sugiere por la bilirrubina directa <30 % [Palmer, 2020]).

Otras exclusiones

34. Participar actualmente o pretender participar en cualquier otro estudio que utilice un agente o procedimiento en investigación durante la realización de este estudio.
35. Padecer alguna afección para la cual, conforme al criterio del investigador, la participación no sería conveniente para el participante (p. ej., compromete su bienestar) o podría impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
36. Ser empleado del investigador o del centro del estudio, con participación directa en el estudio propuesto o en otros estudios bajo la dirección de dicho investigador o centro del estudio, así como familiares de los empleados o del investigador.

Nota: Los investigadores se deben asegurar de que se hayan cumplido todos los criterios de inscripción del estudio en la selección. Si se presenta un cambio en el estado clínico del participante (incluidos los resultados de laboratorio disponibles o la recepción de registros médicos adicionales) después de la selección, pero antes de la primera dosis de la intervención del estudio de manera tal que el participante ya no cumple todos los criterios de elegibilidad, entonces el participante debe ser excluido de la participación en el estudio. En la Sección 5.4, Fracasos en la selección, se describen las opciones para repetir los análisis. La documentación fuente requerida para respaldar el cumplimiento de los criterios de inscripción se incluyen en el Apéndice 6, Consideraciones regulatorias, éticas y de supervisión del estudio (Sección 10.6).

Un estudio de Fase 3, randomizado, doble ciego, controlado con placebo para investigar el efecto de Tirzepatida en la reducción de la morbilidad y mortalidad en adultos con obesidad”.

Tirzepatida tiene el potencial de demostrar mejorías clínicamente significativas en los resultados asociados a la pérdida de peso. Este estudio investigará el efecto de la tirzepatida en la reducción de la morbilidad y la mortalidad en adultos que viven con obesidad y proporcionará pruebas adicionales de los posibles beneficios clínicos de la tirzepatida en esta población.

Períodos del estudio

• período de selección
• período de tratamiento con escalamiento de la dosis, y
• período de tratamiento de mantenimiento.

El período de tratamiento con escalamiento de la dosis comprende las primeras 24 semanas del estudio.

La duración del período de tratamiento de mantenimiento depende del momento en que se produzca el número especificado de eventos de criterio de valoración para el análisis final. Si el período de tratamiento de mantenimiento se prolonga más allá de las 264 semanas (Visita 28), los participantes continuarán con las visitas de mantenimiento extendido (EMV) cada 12 semanas hasta que finalice el estudio y se produzca la visita final.

Grupos y duración de la intervención:

Los participantes serán asignados al azar para recibir tirzepatida o placebo y se les administrará

su dosis una vez a la semana mediante una inyección subcutánea utilizando una pluma de dosis única.

La dosis inicial de tirzepatida es de 2,5 mg. Durante las primeras 24 semanas del estudio,

también conocido como período de escalamiento de la dosis, las dosis se incrementarán gradualmente cada 4 semanas hasta alcanzar la dosis de 15 mg o la dosis de mantenimiento más alta tolerada por el participante. Para mantener el diseño doble ciego del estudio, el grupo de placebo recibirá un escalamiento simulado con la intervención del estudio cada 4 semanas durante las primeras 24 semanas.

Durante el período de mantenimiento, los participantes continuarán con inyecciones una vez a la semana de la dosis de mantenimiento más alta tolerada por el participante o de placebo.

Este es un estudio dirigido por eventos. Por lo tanto, la duración del estudio se basa en el número de participantes que alcanzan el número especificado de eventos del criterio de valoración para el análisis final. La duración media del tratamiento será de aproximadamente 3,5 años hasta que al menos 1.614 participantes experimenten al menos 1 evento componente del criterio de valoración primario compuesto.

Tirzepatida

El tratamiento con tirzepatida demostró una pérdida de peso dependiente de la dosis en 5 estudios de Fase 3 que incluyeron participantes con T2D (Del Prato et al. 2021; Frias et al. 2021; Ludvik et al. 2021; Rosenstock et al. 2021; Dahl et al. 2022). La magnitud de la reducción del peso corporal conseguida con tirzepatida en esta población llega al 13,9% (Ludvik et al. 2021).

Además de los estudios de registro completados para avalar el tratamiento de individuos con T2D, 4 estudios globales de registro de Fase 3 en curso están evaluando la tirzepatida como tratamiento para el control de peso crónico en participantes con y sin T2D. Los resultados recientes del estudio SURMOUNT-1 en participantes sin T2D que tienen obesidad o sobrepeso con comorbilidades relacionadas con el peso muestran una reducción de peso de hasta el 22,5% (comunicado de prensa de Lilly 2022).

Teniendo en cuenta la magnitud de la reducción de peso, los beneficios potenciales de la

tirzepatida en la reducción de la morbilidad y la mortalidad en pacientes con obesidad podrían coincidir con los sugeridos por los estudios de cirugía metabólica. Como agonista del receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa y agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1, los beneficios de la tirzepatida podrían ir más allá de los observados con los GLP-1 RA selectivos, incluyendo un efecto más profundo sobre el control de los carbohidratos, la presión arterial, el metabolismo de los lípidos y el peso corporal (Coskun et al. 2018; Frias et al. 2021).

Otros beneficios terapéuticos de la tirzepatida son la reducción de la grasa hepática y visceral, la mejoría de la sensibilidad a la insulina, y los cambios favorables en el perfil lipídico y los biomarcadores metabólicos e inflamatorios (Wilson et al. 2020; Thomas et al. 2021; Wilson et al. 2022; Gastaldelli et al. 2022).

Los participantes serán elegibles para su inclusión en el estudio solo si cumplen todos los siguientes criterios:

Edad y tipo de participante y características de la enfermedad

1. Tiene un BMI >27,0 kg/m2
2. Es una persona ≥40 años de edad con CVD establecida (prevención secundaria) >90 días antes de la Visita 1. La CVD establecida se define como el cumplimiento de al menos uno de los puntos siguientes:

• Enfermedad Cardiovascular establecida
• Enfermedad arterial coronaria
• Infarto de miocardio previo, o
• Bypass de arteria coronaria con injerto o procedimiento de revascularización coronaria percutánea.
• Enfermedad cerebrovascular
• Accidente cerebrovascular isquémico previo, o
• Colocación de stent carotídeo o endarterectomía carotídea.
• Enfermedad arterial periférica
• Claudicación intermitente más un índice tobillo-brazo documentado previamente <0,9 o evidencia de estenosis por imágenes, o
• Amputación previa por enfermedad aterosclerótica, o
• Procedimiento de revascularización periférica, por ejemplo, colocación de un stent o revascularización quirúrgica.

2b. una persona sin CVD establecida pero con presencia de factores de riesgo CV (prevención primaria) como se describe a continuación.

• mujer de 55 a 69 años de edad u hombre de 50 a 64 años de edad con al menos 3 factores de riesgo enumerados en la tabla a continuación en la Visita 1, o
• mujer >=70 años de edad u hombre >=65 años de edad con al menos 2 factores de riesgo enumerados en la tabla siguiente en la Visita 1.

Factor de riesgo. Definición

. Consumo actual de tabaco Cualquier forma de consumo actual de tabaco.

. Dislipidemia HDL <50 mg/dl (1,29 mmol/l) para las mujeres o <40 mg/dl (1,03 mmol/l) para los hombres

. Hipertensión SBP ≥ 140 mmHg o DBP ≥ 90 mmHg o Tener antecedentes de hipertensión y tomar la medicación antihipertensiva prescripta

. Enfermedad renal:  UACR >100 mg/g o eGFR <60 ml/min/1,73 m2 y UACR >30 mg/g

. Prediabetes Glucosa sérica en ayunas 100 a 125 mg/dl (5,6 a 6,9 mmol/l) o HbA1c 5,7% a 6,49% (39 a 47 mmol/mol)

. hsCRP ≥ 2 mg/l (≥19,05 nmol/l)

. Lp(a) ≥ 50 mg/dl (≥100 nmol/l)

. Puntaje de calcio en las arterias coronarias Puntaje de Agatston de cuantificación del calcio en las arterias coronarias documentado previamente ≥400 unidades

Estudio que evalúa la eficacia y la seguridad del adyuvante Giredestrant en comparación con la elección del médico de la monoterapia endocrina adyuvante en participantes con cáncer de mama temprano con receptor de estrógeno positivo y HER2 negativo (cáncer de mama lidERA)

Este es un estudio de Fase III, global, aleatorizado, abierto, multicéntrico, que evalúa la eficacia y la seguridad de giredestrant adyuvante en comparación con la terapia endocrina elegida por el médico en participantes con receptor de estrógeno confirmado histológicamente en estadio I-III de riesgo medio y alto ( Cáncer de mama temprano ER) positivo y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo.

Criterios de inclusión:

• Tumor de mama documentado con receptor de estrógeno (RE) positivo y HER2 negativo, evaluado localmente en una muestra de enfermedad primaria
• Las participantes que tienen cáncer de mama multicéntrico (la presencia de dos o más focos tumorales dentro de diferentes cuadrantes del mismo seno) y/o multifocal (la presencia de dos o más focos tumorales dentro de un solo cuadrante del seno) también son elegibles si todos se examinaron. los tumores cumplen los criterios patológicos de positividad para ER y negatividad para HER2
• Los participantes deben haberse sometido a una cirugía definitiva de su(s) tumor(es) mamario(s) primario(s) y ganglios linfáticos axilares (disección de ganglios linfáticos axilares [ALND] y/o biopsia de ganglio linfático centinela [SLNB])
• Los participantes que recibieron o recibirán quimioterapia adyuvante deben haber completado la quimioterapia adyuvante antes de la aleatorización. Los participantes también pueden haber recibido quimioterapia neoadyuvante. Se requiere un período de lavado de al menos 21 días entre la última dosis de quimioterapia adyuvante y la aleatorización.
• Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de tratamientos previos contra el cáncer o procedimientos quirúrgicos a NCI CTCAE v5.0 Grado 1 o mejor (excepto alopecia, grado ≤2 neuropatía periférica, artralgia u otras toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el participante según las recomendaciones del investigador). juicio)
• Las participantes que hayan recibido quimioterapia (neo)adyuvante y/o se hayan sometido a una cirugía y no hayan tenido una terapia endocrina previa son elegibles, siempre que se inscriban dentro de los 12 meses posteriores a la cirugía definitiva de cáncer de mama.
• Participantes que hayan confirmado la disponibilidad de una muestra de tejido de tumor de mama primario no tratado adecuada para la prueba de biomarcadores (es decir, bloque de tejido representativo archivado, fijado con formalina e incluido en parafina [FFPE] [preferido] o 15-20 portaobjetos que contengan secciones en serie sin teñir, recién cortadas ), con informe de patología no identificado asociado. Aunque se prefieren de 15 a 20 diapositivas, si solo hay disponibles de 10 a 14 diapositivas, la persona aún puede ser elegible para el estudio.
• Los participantes con enfermedad con ganglios positivos y ganglios negativos son elegibles siempre que cumplan con los criterios de riesgo adicionales definidos en el protocolo.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Capaz y dispuesto a tragar, retener y absorber medicamentos orales
• Función adecuada del órgano

Criterio de exclusión:

• Embarazada o amamantando, o con la intención de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 10 días posteriores a la dosis final de giredestrant, o dentro del período de tiempo especificado por las pautas de prescripción locales después de la dosis final de la terapia endocrina elegida por el médico.
• Recibió tratamiento con terapia de investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o está actualmente inscrito en cualquier otro tipo de investigación médica que el patrocinador considere que no es científica o médicamente compatible con este estudio.
• Recibir o planear recibir un inhibidor de CDK4/6 como terapia (neo)adyuvante. Se permite un curso corto de hasta 12 semanas de tratamiento neoadyuvante o adyuvante con terapia inhibidora de CDK4/6 antes de la aleatorización.
• Enfermedad cardíaca activa o antecedentes de disfunción cardíaca
• Diagnosticada con cáncer de mama en estadio IV
• Antecedentes de cualquier cáncer de mama invasivo previo (ipsilateral y/o contralateral) o carcinoma ductal in situ (DCIS). Los participantes con antecedentes de DCIS contralateral tratados solo con terapia regional local en cualquier momento pueden ser elegibles.
• Antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la selección, excepto carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma o cáncer de útero en estadio I
• Cualquier tratamiento endocrino previo con moduladores selectivos de ER (p. ej., tamoxifeno), degradadores o inhibidores de la aromatasa. Se permite un curso corto de terapia endocrina neoadyuvante o adyuvante (hasta 12 semanas).
• Enfermedad hepática clínicamente significativa compatible con Child-Pugh clase B o C, incluida la hepatitis activa (p. ej., virus de la hepatitis B [VHB] o virus de la hepatitis C [VHC]), abuso actual de alcohol, cirrosis o prueba positiva para hepatitis viral
• Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o a alguno de sus excipientes
• Participantes premenopáusicas y perimenopáusicas o participantes masculinos con hipersensibilidad conocida a los agonistas de la LHRH
• Antecedentes documentados de diátesis hemorrágica, coagulopatía o tromboembolismo.
• Disfunción renal que requiere diálisis
• Un procedimiento quirúrgico mayor no relacionado con el cáncer de mama dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización
• Una infección grave que requiere antibióticos orales o intravenosos dentro de los 14 días anteriores a la evaluación u otra infección clínicamente significativa (p. ej., COVID-19) dentro de los 14 días anteriores a la evaluación
• Cualquier condición médica grave o anomalía en las pruebas de laboratorio clínico que, a juicio del investigador, impide la participación segura de una persona en el estudio y su finalización.
• Incapaz o no dispuesto a cumplir con los requisitos del protocolo en opinión del investigador

Principales criterios de inclusión

18 años ó más.

eGFR ≥15 y < 60 ml/min/1,73 m2 ó UACR ≥ 200 mg/g y eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2

PCR sérica ≥2 mg/l en la selección (visita 1)

Evidencia de enfermedad cardiovascular (uno de los siguientes):

• Enfermedad coronaria definida como al menos uno de los siguientes:
  1) Antecedentes de IM documentados.
  2) Procedimiento de revascularización coronaria previo.
  3) estenosis ≥50% de arteria coronaria epicárdica principal documentada por cateterismo cardíaco o angiografía coronaria por TC
• Enfermedad cerebrovascular definida como al menos uno de los siguientes:
  1) ACV previo de origen aterosclerótico.
  2) Procedimiento de revascularización de la arteria carótida previo.
  3) estenosis ≥50% de arteria carótida documentada por angiografía por rayos x, angiografía por RM, angiografía por TC o ecografía Doppler.
• Enfermedad arterial periférica (PAD) sintomática definida como al menos uno de los siguientes:
  1) Claudicación intermitente con un índice tobillo-brazo (ABI) ≤0,90 en reposo.
  2) Claudicación intermitente con una estenosis ≥50% de arteria periférica (excluida la carótida) documentada por angiografía por rayos x, angiografía por RM, angiografía por TC o ecografía Doppler.
  3) Procedimiento de revascularización de la arteria periférica (excluida la carótida) previo
  4) Amputación de extremidad inferior a la altura o por encima del tobillo debido a enfermedad aterosclerótica (se excluye por ejemplo traumatismo u osteomielitis).

El propósito de este estudio de cesta de prueba de concepto (PoC) y búsqueda de dosis (DF) es evaluar la eficacia y seguridad de M5049 administrado por vía oral durante 24 semanas en el lupus eritematoso sistémico (SLE) y el lupus eritematoso cutáneo (CLE; lupus cutáneo subagudo). eritematoso [SCLE] y/o lupus eritematoso discoide [DLE]) participantes en un entorno aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, paralelo, adaptativo y de rango de dosis. Duración del estudio: 33 semanas Frecuencia de visitas: cada 2 o 4 semanas M5049 no está disponible a través de un programa de acceso ampliado.

Criterios de inclusión:

• CLE activo (SCLE y/o DLE) con un área de enfermedad CLE e índice de actividad (CLASI-A) >= 8
• LES activo con presencia de: CLASI-A >= 8 y BILAG 2004 1B, C, D (es decir, No BILAG 2004 A y No BILAG 2004 >= 2B) o BILAG 2004 >= 1A o 2B y 1 o 2 de los siguientes: Seguridad híbrida de estrógenos en la evaluación nacional del lupus eritematoso sistémico (SELENA)-SLEDAI >= 6 en la visita de selección e híbrido clínico confirmado SELENA-SLEDAI >= 4 (excluyendo los parámetros de laboratorio) en la visita del día 1 y/o CLASI- A >= 8
• Recibir una dosis estable de al menos una de las siguientes terapias de atención estándar para el lupus: inmunomoduladores/inmunosupresores, corticosteroides orales y/o corticosteroides tópicos
• Podrían aplicarse otros criterios de inclusión definidos en el protocolo

Criterio de exclusión:

• Enfermedad autoinmune o reumática distinta de SLE o CLE
• Enfermedades dermatológicas distintas de las manifestaciones cutáneas de LES o CLE
• Condiciones médicas no controladas que incluyen eventos cardiovasculares significativos, nefritis lúpica activa y trastorno neurológico activo
• Infección viral, bacteriana o fúngica clínicamente significativa en curso o activa
• Antecedentes de convulsiones no controladas u otro trastorno neurológico
• Antecedentes o positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la hepatitis C o el virus de la hepatitis B
• Historia de malignidad

Este es un estudio de Fase 3, internacional, de retiro aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, para evaluar el efecto de SZC como complemento de la terapia RAASi (lisinopril o valsartán) en la desaceleración de la progresión de la ERC en participantes con ERC e hiperpotasemia. o en riesgo de hiperpotasemia.

Específicamente, el estudio incluirá a participantes con hiperpotasemia (SK > 5,0 a ≤ 6,5 mmol/L según el laboratorio central) que estén recibiendo un tratamiento con RAASi adecuado o limitado debido a la hiperpotasemia, y participantes con normopotasemia (SK ≥ 3,5 a ≤ 5,0 mmol/L según el laboratorio central). laboratorio central) que están en tratamiento limitado con SRAA debido al alto riesgo de hiperpotasemia. El alto riesgo de hiperpotasemia se define como (1) participantes con antecedentes médicos previos o antecedentes de hiperpotasemia en los 24 meses anteriores que están en tratamiento limitado con SRAA a pesar de la indicación en la ERC; (2) participantes en los que la terapia con SRAA está indicada en la ERC pero que reciben una terapia limitada con SRAA y tienen SK ≥ 4,7 a ≤ 5,0 mmol/L; y (3) participantes en quienes la terapia con SRAA se suspendió o se redujo a dosis subóptimas debido a hiperpotasemia.

Se espera que un participante permanezca en el estudio durante aproximadamente 28 meses, lo que incluye hasta 13 días para el período de selección, 27 meses para el período de intervención y 1 semana para el seguimiento. El período de intervención de 27 meses del estudio consta de 3 fases, una fase de inicio (hasta 72 horas), una fase de preinclusión (3 meses/hasta el día 90) y una fase de mantenimiento (24 meses/104 semanas) .

La dosis inicial de SZC se administrará a los participantes durante la fase de iniciación. No se realizarán cambios en la terapia de ACEi o ARB en esta etapa. Tan pronto como sea posible después de que se confirme que el participante es normopotasémico al final de la fase de iniciación, el participante entrará en la fase de preparación. Los participantes recibirán SZC de etiqueta abierta y lisinopril o valsartán. El objetivo de la fase de preinclusión es aumentar gradualmente la terapia con IECA o ARB hasta sus dosis máximas. Después de un período de prueba de 3 meses para la optimización de la dosis de RAASi mientras reciben SZC, los participantes serán asignados al azar a SZC o placebo y se les hará un seguimiento durante los 24 meses siguientes de la fase de mantenimiento para evaluar la eficacia y la seguridad.

Criterios de inclusión:

• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el ICF y el protocolo
• Ser mayor de 18 años al momento de firmar el consentimiento informado.
• Debe tener eGFR ≥ 25 y ≤ 59 ml/min/1,73 m2 según lo calculado por el laboratorio central (fórmula CKD-EPI) en la selección (visita 1)
• Debe tener UACR ≥ 200 y ≤ 5000 mg/g según lo calculado por el laboratorio central en la selección (Visita 1). Si la primera muestra no cumple con los criterios de elegibilidad, se puede obtener una segunda muestra durante el período de selección; si es así, la medición de UACR de la segunda muestra debe estar dentro del rango de elegibilidad.
• Cualquiera de los siguientes criterios, a o b, en la selección (Visita 1):
  1. Cohorte A: Hiperpotasemia (SK > 5,0 a ≤ 6,5 mmol/L) medida por el laboratorio central, y con tratamiento adecuado* o limitado** de iSRAA debido a la hiperpotasemia.
  2. Cohorte B: Normopotasemia (SK ≥ 3,5 a ≤ 5,0 mmol/L) medida por el laboratorio central y en tratamiento limitado** con SRAA debido al alto riesgo de hiperpotasemia. El alto riesgo de hiperpotasemia se define como:

(i) Participantes con antecedentes médicos previos o antecedentes de hiperpotasemia en los 24 meses anteriores, que están en tratamiento limitado** con SRAA a pesar de la indicación en la ERC.

(ii) Participantes en quienes la terapia con RAASi está indicada en CKD, que están en terapia con RAASi limitada** y tienen SK ≥ 4.7 a ≤ 5.0 mmol/L.

(iii) Participantes en los que el tratamiento con SRAA se interrumpió o se redujo a dosis subóptimas* debido a hiperpotasemia.

*Los niveles de dosis adecuados de SRAA se definen en el protocolo; las dosis inferiores a estas se consideran subóptimas.

**La terapia de SRAA limitada se define como una terapia sin SRAA o subóptima de acuerdo con la guía de dosificación provista en el protocolo.

• Si toma tiazidas o diuréticos de asa, la dosis debe haber sido estable durante 2 semanas antes de la selección (Visita 1).
• Si está en tratamiento con RAASi, la dosis debe haber sido estable durante un mes antes de la selección (Visita 1) y permanecer estable durante la selección.
• Si está en tratamiento con SGLT2i (es decir, dapagliflozina y canagliflozina), finerenona o cualquier otro medicamento de estas 2 clases que esté aprobado para la ERC, la dosis debe haber sido estable durante 3 meses antes de la selección (Visita 1).
• Las participantes deben ser posmenopáusicas de un año, estériles quirúrgicamente o usar una forma de control de la natalidad altamente efectiva (definida como una que puede lograr una tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usa de manera consistente y correcta). Deberían haber estado estables con el método anticonceptivo elegido durante un mínimo de un mes antes de la selección (Visita 1) y estar dispuestas a permanecer con el método anticonceptivo hasta un mes después de la última dosis de la intervención del estudio.

Criterio de exclusión:

• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III a IV de la New York Heart Association en el momento de la selección (visita 1) o antecedentes de insuficiencia cardíaca grave o sintomática.
• Infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 3 meses anteriores a la selección (Visita 1).
• Se excluyen los participantes con antecedentes conocidos de presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 95 mmHg en las 2 semanas anteriores a la selección (Visita 1). Además, se excluye a cualquier participante con presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 95 mmHg medida en la selección (Visita 1) y confirmada por medición repetida. Los participantes pueden volver a examinarse una vez que se controle la presión arterial.
• QTcF > 550 ms en la selección (Visita 1).
• Antecedentes de prolongación del intervalo QT asociada con otros medicamentos que requirieron la suspensión de ese medicamento.
• Síndrome de QT largo congénito.
• Fibrilación auricular sintomática o no controlada a pesar del tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática. Se permiten participantes con fibrilación auricular y frecuencia cardíaca controlada por medicación.
• Nefritis lúpica o vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos.
• Cambio en la función renal que requiere hospitalización o diálisis dentro de los 3 meses previos a la selección (Visita 1).
• Antecedentes de trasplante renal (o necesidad anticipada de trasplante renal durante el estudio).
• Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar o colestasis.
• Antecedentes de angioedema hereditario o idiopático.
• Cualquier hipersensibilidad previa a ACEi o ARB que, a juicio del investigador, impida el uso de lisinopril y valsartán/irbesartán. Las reacciones previas de hipersensibilidad a considerar incluyen, pero no se limitan a, desarrollo de angioedema, ictericia, hepatitis o neutropenia o trombocitopenia que requieren modificación del tratamiento.
• Hipersensibilidad conocida o anafilaxia previa al SZC oa componentes del mismo.
• Cualquier condición fuera del área de enfermedades CV y renales, como, entre otras, malignidad, con una expectativa de vida de menos de 2 años según el juicio clínico del investigador.
• Neoplasia maligna activa que requiere tratamiento en el momento de la selección (Visita 1), excepto para el carcinoma de células basales o de células escamosas tratado con éxito.
• SK > 6.5 o < 3.5 mmol/L por laboratorio local dentro de 1 día antes de la primera dosis programada de SZC en la fase de inicio.
• Evidencia de infección por COVID-19 dentro de las 2 semanas previas a la selección (Visita 1).
• Tratado con bloqueo dual de RAAS (uso combinado de un ACEi y ARB) dentro de los 3 meses previos a la selección (Visita 1).
• Tratado con un inhibidor de neprilisina del receptor de angiotensina (ARNI; sacubitrilo/valsartan [Entresto®]) dentro de los 3 meses anteriores a la selección (Visita 1).
• Tratado con una MRA no aprobada para CKD dentro de los 3 meses anteriores a la selección (Visita 1).
• Tratado con productos que contienen aliskiren con 3 meses antes de la selección (Visita 1).
• Tratado con SPS (p. ej., Kayexalate, Resonium), CPS (Resonium Calcium), patiromer (Veltassa®) o SZC (Lokelma®) dentro de los 7 días previos a la selección (Visita 1).
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación administrado dentro del mes anterior a la selección (Visita 1).
• No querer o no poder cambiar a lisinopril o valsartán/irbesartán, la intervención del estudio RAASi prescrita por el protocolo. Nota: Para los participantes que toman una combinación fija de un ACEi o ARB con otro agente (p. ej., bloqueadores de calcio o diuréticos) como SoC, el investigador debe decidir que será seguro y eficaz para dichos participantes cambiar al estudio ACEi o ARB y al otro fármaco como agentes separados.
• Dosificación previa con SZC en el presente estudio.
• Actualmente embarazada (confirmada con una prueba de embarazo positiva en la selección [Visita 1]) o amamantando.
• Juicio del investigador de que es improbable que el participante cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio).

Estudio controlado con placebo de 52 semanas para evaluar la eficacia y la seguridad de 2 dosis de CHF6001 DPI (tanimilast), como complemento de la terapia triple de mantenimiento en sujetos con EPOC y bronquitis crónica

Criterios de inclusión:

• Adultos ≥ 40 años con EPOC y bronquitis crónica
• Fumadores actuales o exfumadores (antecedentes ≥ 10 paquetes año).
• FEV1 posterior al broncodilatador <80 % del valor normal previsto del sujeto y relación FEV1/FVC <0,7.
• Al menos, una exacerbación moderada o grave de la EPOC en el año anterior.
• Puntuación CAT ≥ 10
• Sujetos en terapia triple de mantenimiento regular durante al menos 12 meses

Criterio de exclusión:

• Sujetos con asma actual.
• Sujetos con exacerbación moderada o grave de la EPOC 4 semanas antes del ingreso al estudio y la aleatorización.
• Sujetos con deficiencia conocida de antitripsina α-1 como causa subyacente de la EPOC.
• Sujetos con EPOC enfisema o fenotipos mixtos.
• Sujetos con trastornos respiratorios conocidos distintos de la EPOC.
• Sujetos con cáncer activo o antecedentes de cáncer de pulmón.
• Sujetos bajo tratamiento con Roflumilast dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
• Sujetos con diagnóstico de depresión, trastorno de ansiedad generalizada, ideación suicida.
• Sujetos con enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas.
• Sujetos con una enfermedad neurológica significativa.
• Sujetos con anomalías de laboratorio clínicamente significativas.
• Sujetos con insuficiencia hepática moderada o grave

Estudio de 52 semanas, controlado con placebo y activo (roflumilast, Daliresp® 500 µg) para evaluar la eficacia y la seguridad de dos dosis de CHF6001 DPI (tanimilast) como complemento de la terapia triple de mantenimiento en sujetos con EPOC y bronquitis crónica.

Breve resumen:

El propósito de este estudio es evaluar la eficacia y la seguridad de dos dosis de CHF6001 (Tanimilast) como complemento a la triple terapia de mantenimiento en la población de pacientes objetivo.

Criterios de inclusión:

• Adultos ≥ 40 años, con EPOC y con bronquitis crónica.
• Fumadores actuales o ex fumadores (antecedentes de ≥10 paquetes año).
• FEV1 posbroncodilatador <50% del valor normal predicho por el paciente y cociente FEV1/FVC <0,7.
• Al menos, una exacerbación moderada o grave de la EPOC en el año anterior.
• Puntuación CAT ≥10.
• Sujetos en terapia triple de mantenimiento regular durante al menos 12 meses.

Criterio de exclusión:

• Sujetos con asma actual.
• Sujetos con exacerbación moderada o grave de la EPOC 4 semanas antes del ingreso al estudio y la aleatorización
• Sujetos con deficiencia conocida de antitripsina α-1 como causa subyacente de la EPOC.
• Sujetos con EPOC enfisema o fenotipos mixtos.
• Sujetos con trastornos respiratorios conocidos distintos de la EPOC.
• Sujetos con cirugía de reducción de volumen pulmonar.
• Sujetos con cáncer activo o antecedentes de cáncer de pulmón.
• Sujetos bajo tratamiento con Roflumilast dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
• Sujetos con diagnóstico de depresión, trastorno de ansiedad generalizada, ideación suicida.
• Sujetos con afección cardiovascular clínicamente significativa.
• Sujetos con enfermedad neurológica.
• Sujetos con anomalías de laboratorio clínicamente significativas.
• Sujetos con insuficiencia hepática moderada o grave.