Profesionales Médicos

El objetivo principal de este estudio es evaluar el efecto de la efavaleucina alfa en la inducción de la remisión clínica en participantes con colitis ulcerosa (CU) activa de moderada a grave.

Los participantes serán aleatorizados para recibir 1 de 3 dosis de efavaleukin alfa o placebo durante un período de inducción de 12 semanas. Los participantes que completen el período de inducción de 12 semanas tendrán la opción de ingresar a un período exploratorio de tratamiento a largo plazo de hasta 40 semanas (un total de hasta 52 semanas de tratamiento) si, en opinión del investigador, pueden beneficiarse de tratamiento continuado. Durante el período a largo plazo, los participantes asignados al azar a efavaleucina alfa seguirán recibiendo la misma dosis ciega de efavaleucina alfa; los participantes asignados al azar al placebo que lograron una respuesta clínica en la semana 12 seguirán recibiendo el placebo; y los que no respondieron al placebo (es decir, los participantes aleatorizados al placebo que no lograron una respuesta clínica en la semana 12) recibirán efavaleucina alfa de manera ciega durante el tratamiento continuado.

Criterios clave de inclusión:

• El participante ha dado su consentimiento informado antes del inicio de cualquier actividad o procedimiento específico del estudio. En Japón, si un participante es menor de 20 años al momento de firmar el consentimiento informado, se debe obtener el consentimiento informado tanto del participante como de su representante legal.
• Hombres y mujeres de ≥ 18 a < 80 años en la visita de selección (≥ 19 a < 80 en Corea del Sur).
• Diagnóstico de CU establecido ≥ 3 meses antes de la inscripción por evidencia clínica y endoscópica y corroborado por un informe de histopatología. Si un informe de histopatología no está disponible en la selección, entonces se pueden tomar biopsias adicionales durante el período de selección para corroborar el análisis de histopatología local.
• CU activa de moderada a grave definida por una puntuación de Mayo modificada de 5 a 9, con una subpuntuación endoscópica de rectosigmoidoscopia de lectura central ≥ 2 y ninguna subpuntuación < 1 antes del día 1.
• Tiene documentación de:
  • Una colonoscopia de vigilancia (realizada de acuerdo con el estándar local) dentro de los 12 meses posteriores a la visita del día 1 para participantes con pancolitis de > 8 años de duración, o participantes con colitis del lado izquierdo de > 12 años de duración, o participantes con colangitis esclerosante primaria.
  • Para todos los demás participantes, vigilancia actualizada del cáncer colorrectal (realizada de acuerdo con el estándar local). A los participantes que no tengan un informe de colonoscopia disponible en la documentación original se les realizará una colonoscopia en lugar de una rectosigmoidoscopia como endoscopia de detección para el estudio, a discreción del investigador.
• Los participantes deben haber demostrado una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a al menos 1 terapia convencional, terapia biológica o terapia de molécula pequeña dirigida (es decir, inhibidor de Janus quinasa [JAK]), de la siguiente manera:
  1. La terapia convencional falló a los participantes:
     • Corticosteroides (colitis refractaria a corticosteroides, definida como signos y/o síntomas de CU activa a pesar de prednisona oral [o equivalente] en dosis de al menos 30 mg/día durante un mínimo de 2 semanas; o colitis dependiente de corticosteroides, definida como: una incapacidad para reducir los corticosteroides por debajo del equivalente a 10 mg/día de prednisona dentro de los 3 meses posteriores al inicio de los corticosteroides sin que regresen los signos y/o síntomas de CU activa, o una recaída dentro de los 3 meses posteriores a la finalización de un ciclo de corticosteroides).
     • Antecedentes de intolerancia a los corticosteroides (incluidos, entre otros, síndrome de Cushing, osteopenia/osteoporosis, hiperglucemia o efectos secundarios neuropsiquiátricos, incluido el insomnio, asociados con el tratamiento con corticosteroides).
     • Inmunomoduladores: signos y/o síntomas de enfermedad persistentemente activa a pesar de al menos 3 meses de tratamiento con uno de los siguientes a las dosis aprobadas localmente: azatioprina oral (p. ej., ≥ 1,5 mg/kg/día) o 6-mercaptopurina (p. ej., ≥ 0,75 mg /kg/día), o azatioprina oral o 6-mercatopurina dentro de un rango terapéutico según lo juzgado por la prueba del metabolito de tioguanina, o una combinación de tiopurina y alopurinol dentro de un rango terapéutico según lo juzgado por la prueba del metabolito de tioguanina.
     • Antecedentes de intolerancia a al menos 1 inmunomodulador (incluidos, entre otros, náuseas/vómitos, dolor abdominal, pancreatitis, anomalías en las pruebas de función hepática y linfopenia) y no han fracasado ni demostrado intolerancia a un medicamento biológico (factor de necrosis antitumoral [ TNF], anticuerpo anti-integrina o antagonistas de la interleucina [IL]-12/23) que está indicado para el tratamiento de la CU.
  2. Participantes que fracasaron en la terapia con moléculas pequeñas biológicas o dirigidas: aquellos que demostraron una respuesta inadecuada o pérdida de respuesta o intolerancia a la terapia biológica para la CU (p. ej., anticuerpos anti-TNF o antagonistas de IL-12/23, anticuerpos anti-integrina) o moléculas pequeñas dirigidas ( ej., inhibidores de JAK). La terapia utilizada para calificar al participante para ingresar en esta categoría debe estar aprobada para el tratamiento de CU en el país de uso, en el momento del uso. Los participantes deben cumplir uno de los siguientes criterios:
     • Respuesta inadecuada: signos y síntomas de enfermedad persistentemente activa a pesar del tratamiento de inducción con la dosificación de inducción aprobada que se indicó en la etiqueta del producto en el momento del uso.
     • Pérdida de respuesta: recurrencia de los signos y síntomas de la enfermedad activa durante la dosificación de mantenimiento aprobada después de un beneficio clínico previo (la interrupción a pesar del beneficio clínico no se considera que haya fallado o que no haya tolerado la terapia biológica para la CU o el inhibidor de JAK).
     • Intolerancia: historial de intolerancia a infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab, ustekinumab, tofacitinib u otros productos biológicos aprobados o inhibidores de JAK (incluidos, entre otros, eventos relacionados con la infusión, desmielinización, insuficiencia cardíaca congestiva o cualquier otro evento adverso relacionado con medicamentos que condujo a una reducción de la dosis o a la interrupción del medicamento).

• Si recibe alguna de las siguientes terapias, los participantes deben tener una dosis estable durante el tiempo especificado:
  • 5-aminosalicilatos (ASA), dosis estable durante ≥ 2 semanas antes de la endoscopia de detección.
  • Corticosteroides orales: prednisona ≤ 20 mg/día o su equivalente, dosis estable durante ≥ 2 semanas antes de la endoscopia de detección.
  • Budesonida: comprimidos de liberación prolongada de 9 mg/día [budensonida MMX], dosis estable durante ≥ 2 semanas antes de la endoscopia de detección.
  • Inmunomoduladores convencionales: azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, dosis estable durante ≥ 12 semanas antes de la endoscopia de detección.

Criterios clave de exclusión:

• Diagnóstico de enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal no clasificada (colitis indeterminada), colitis microscópica, colitis isquémica o hallazgos clínicos sugestivos de enfermedad de Crohn.
• Evidencia de megacolon tóxico, colitis fulminante, absceso intraabdominal o estenosis/estenosis en el intestino delgado o el colon.
• El participante ha tenido una cirugía extensa por CU (por ejemplo, colectomía subtotal), o es probable que requiera cirugía para el tratamiento de CU durante el estudio.
• Actualmente recibe o ha tenido tratamiento dentro de los 12 meses anteriores a la selección con agentes que agotan las células T (p. ej., globulina antitimocítica, Campath).
• El participante ha recibido alguno de los siguientes medicamentos o terapia recetados dentro del período de tiempo especificado:
  • Anticuerpos anti TNF (p. ej., infliximab, adalimumab, golimumab) < 8 semanas antes de la rectosigmoidoscopia de detección.
  • Anticuerpos anti integrina (p. ej., vedolizumab) < 8 semanas antes de la rectosigmoidoscopia de detección.
  • Antagonista de IL 12/23 (p. ej., ustekinumab) < 8 semanas antes de la rectosigmoidoscopia de detección.
  • Inhibidores de JAK (p. ej., tofacitinib) < 4 semanas antes de la rectosigmoidoscopia de detección.
  • Cualquier otro agente biológico aprobado comercialmente o molécula pequeña dirigida < 8 semanas antes de la rectosigmoidoscopia de detección o < 5 vidas medias antes de la rectosigmoidoscopia de detección, lo que sea más largo
  • Medicamentos inmunomoduladores, incluidos ciclosporina oral, ciclosporina intravenosa, tacrolimus, sirolimus, micofenolato de mofetilo, talidomida < 4 semanas antes de la rectosigmoidoscopia de detección.
  • Cualquier terapia biológica en investigación dentro de las 8 semanas anteriores a la rectosigmoidoscopia de detección o < 5 vidas medias antes de la rectosigmoidoscopia de detección, lo que sea más largo.
  • Ha utilizado aféresis (p. ej., aféresis de Adacolumnâ) < 2 semanas antes de la rectosigmoidoscopia de detección.

Criterios de inclusión:

Edad:

1. Tener 18 años o más (o la edad legal para otorgar consentimiento en la jurisdicción donde se lleva a cabo el estudio).

Tipo de participante y características de la enfermedad:

2. Diagnóstico documentado (histológico y endoscópico o radiográfico) de UC al menos 12 semanas antes de la selección. En la documentación fuente, debe estar disponible un informe de biopsia que respalde el diagnóstico.
3. UC activa de moderada a grave, definida como puntaje de Mayo inicial (Semana 0) modificado de 5 a 9, inclusive, utilizando el subpuntaje de endoscopia de Mayo obtenido durante la revisión central de la endoscopia por video de la selección.
4. Subpuntaje de sangrado rectal de Mayo ≥1 al inicio.
5. Subpuntaje de endoscopia de Mayo ≥2 obtenido durante la revisión central de la endoscopia por video de la selección.
6. Un participante que tuvo colitis extensa durante ≥8 años, o enfermedad limitada al lado izquierdo del colon durante ≥10 años, debe haber tenido una colonoscopia completa para evaluar la presencia de displasia en el plazo de 1 año antes de la primera dosis de la intervención del estudio o una colonoscopia completa para evaluar la presencia de neoplasia maligna en la visita de selección.
7. Un participante ≥45 años de edad debe haber tenido una colonoscopia completa para evaluar la presencia de pólipos adenomatosos en el plazo de los 5 años previos a la primera dosis de la intervención del estudio o una colonoscopia completa para evaluar la presencia de pólipos adenomatosos en la visita de selección. Los pólipos adenomatosos deben extirparse antes de la primera dosis de la intervención del estudio (consulte el Criterio de exclusión 2).

Terapias médicas concomitantes o previas recibidas:

8. Criterio modificado según la enmienda 1

8.1 Criterio modificado según la enmienda 2

8.2 Un participante debe:

10. Haber recibido tratamiento con 1 o más antagonistas del TNFα, vedolizumab, ozanimod o inhibidores de JAK aprobados en una dosis aprobada para el tratamiento de la UC, y tener antecedentes documentados de respuesta inadecuada o intolerancia a dicho tratamiento, según se define en el Apéndice 3 (Sección 10.3) y el Apéndice 4 (Sección 10.4);
11. No haber recibido terapia avanzada (es decir, antagonistas del TNF α, vedolizumab, ozanimod o inhibidores de JAK aprobados) o no haber demostrado una respuesta inadecuada o intolerancia a la terapia avanzada Y tener antecedentes de medicamentos previos o actuales para la UC que incluyan al menos 1 de los siguientes:

1) Respuesta inadecuada o intolerancia al tratamiento actual con corticosteroides orales o inmunomoduladores (6-MP o AZA) según se define en el Apéndice 2 (Sección 10.2).

O

2) Antecedentes de respuesta inadecuada o intolerancia de al menos  1 de las siguientes terapias: corticosteroides o inmunomoduladores orales o i.v. (6-MP o AZA) como se define en el Apéndice 2 (Sección 10.2).

O

3) Antecedentes de dependencia de corticosteroides (es decir, incapacidad de disminución progresiva de los corticosteroides con éxito sin regreso de los síntomas de UC) según se define en el Apéndice 2 (Sección 10.2).

9. Criterio modificado según la enmienda 1

9.1 Antes de la primera dosis de la intervención del estudio, se deben cumplir las siguientes condiciones:

1. Si están recibiendo inmunomoduladores convencionales (es decir, AZA, 6-MP o MTX), deben haberlos estado recibiendo durante ≥12 semanas y deben haber recibido una dosis estable durante al menos 4 semanas.
2. Si recientemente se interrumpió la administración de AZA, 6-MP o MTX, debe haber sido suspendida durante al menos 4 semanas.
3. Si se reciben compuestos de 5-ASA por vía oral, la dosis debe haber sido estable durante al menos 2 semanas.
4. Si recibe corticosteroides orales distintos de budesonida o dipropionato de beclometasona, la dosis debe ser ≤20 mg/día de prednisona o su equivalente y debe haber estado estable durante al menos 2 semanas.
5. Si recibe budesonida oral o dipropionato de beclometasona, la dosis debe ser ≤9 mg/día de budesonida o ≤5 mg/día de dipropionato de beclometasona y debe haber estado estable durante al menos 2 semanas.
6. Si los compuestos de 5-ASA orales o los corticosteroides orales se han interrumpido recientemente, deben haber estado interrumpidos durante al menos 2 semanas.
7. Criterio modificado según la enmienda 1

10.1 Los siguientes medicamentos/terapias deben haberse interrumpido permanentemente antes de la primera dosis de la intervención del estudio:

1. Terapia con antagonistas del TNFα (p. ej., infliximab, adalimumab o golimumab [o biosimilares aprobados para estas terapias]) durante al menos 8 semanas.
2. Vedolizumab durante al menos 12 semanas.

Nota para a y b: Si hay documentación adecuada de un nivel de fármaco indetectable medido por el centro utilizando un ensayo disponible comercialmente para cualquiera de los productos biológicos aprobados anteriormente, no hay un reposo farmacológico mínimo antes del inicio.

1. Tofacitinib, filgotinib, upadacitinib y otros inhibidores de JAK durante al menos 2 semanas o 5 semividas, lo que sea más prolongado.
2. Ozanimod u otros moduladores de S1PR durante al menos 4 semanas o 5 semividas, lo que sea más prolongado.
3. Ciclosporina, micofenolato mofetilo, tacrólimus o sirolimus durante al menos 4 semanas.
4. La administración de 6-tioguanina debe haberse interrumpido durante al menos 4 semanas.
5. Corticosteroides rectales (es decir, corticosteroides administrados en el recto o colon sigmoide mediante espuma o enema o supositorio) en un plazo de al menos 2 semanas.
6. Compuestos rectales de 5-ASA (es decir, 5-ASA administrados en el recto o colon sigmoide mediante espuma, enema o supositorio) durante al menos 2 semanas.
7. Corticosteroides parenterales durante al menos 2 semanas.
8. Nutrición parenteral total durante al menos 2 semanas.
9. Antibióticos para el tratamiento primario de la UC (p. ej., ciprofloxacina, metronidazol o rifaximina) en el plazo de 2 semanas.

Sexo y requisitos anticonceptivos/de barrera:

11. Antes de la aleatorización, una mujer debe cumplir con los siguientes requisitos:
12. No tener capacidad de concebir

O

1. Tener capacidad de concebir y:

• Tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa en la Semana 0

Y

• Si es heterosexualmente activa, usar un método anticonceptivo sumamente eficaz (tasa de falla <1 % anual cuando se usa de manera constante y correcta) y aceptar la utilización de un método altamente eficaz mientras se recibe la intervención del estudio y hasta 12 semanas después de la última dosis (es decir, el final de la exposición sistémica relevante).

Nota: Si la capacidad de concebir de una participante cambia después del comienzo del estudio (p. ej., las mujeres premenárquicas experimentan la menarquia) o cambia el riesgo de embarazo (p. ej., una mujer que no es heterosexualmente activa comienza a ser activa), una mujer debe comenzar a usar un método anticonceptivo altamente eficaz, tal como se describió anteriormente.

12. Un hombre que sea sexualmente activo con una mujer con capacidad de concebir y que no se haya realizado una vasectomía debe aceptar usar un método anticonceptivo de barrera, p. ej., un condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida o que la pareja tenga capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales/en bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida.
13. Los participantes deben aceptar no donar óvulos (ovocitos, oocitos) o esperma para los fines de la reproducción durante el estudio y por un período de 12 semanas después de la última dosis de la intervención del estudio.

Consentimiento informado:

14. Debe firmar un FCI mediante el cual indique que el participante comprende el propósito del estudio y los procedimientos requeridos para este, y que está dispuesto a participar en el estudio.

Nota: En las regiones en las que un participante sea ≥18 pero aún no haya alcanzado la edad legal local para el consentimiento, se debe obtener el consentimiento informado y firmarlo tanto el participante como su representante legalmente autorizado.

15. Se eliminó el criterio según la enmienda 1.
16. Estar dispuesto y poder cumplir con todos los requisitos especificados, incluidos, a modo de ejemplo, completar las evaluaciones, cumplir el cronograma de visitas, y cumplir con las restricciones al estilo de vida, como se especifica en el protocolo.

Criterios de exclusión

Afecciones médicas:

1. Criterio modificado según la enmienda 1

1.1 Colitis extensa grave evidenciada por:

1. Hospitalización actual para el tratamiento de la UC.

O

1. El investigador considera que es probable que el participante requiera una colectomía en el término de las 12 semanas del inicio.

O

1. Complejo de síntomas en las visitas de selección o inicial que incluye al menos 4 de los siguientes:
2. Diarrea con >6 deposiciones/día con sangre macroscópica en las heces
3. Dolor a la palpación abdominal focal intenso o de rebote

iii. Fiebre persistente (temperatura >38 °C)

1. Taquicardia (>100 latidos/minuto)
2. Anemia (hemoglobina <8,5 g/dl [SI: <85,0 g/l])
3. Presencia en la endoscopia de selección de pólipos colónicos adenomatosos, si no se extirparon antes del ingreso en el estudio, o antecedentes de pólipos colónicos adenomatosos que no se han extirpado.
4. Diagnóstico de colitis indeterminada, colitis microscópica, colitis isquémica, enfermedad de Crohn o hallazgos clínicos que sugieran enfermedad de Crohn.
5. Cultivo de heces u otro examen con resultado positivo para un patógeno entérico, lo que incluye la toxina de Clostridioides difficile (antes denominada Clostridium difficile), en el plazo de las 16 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio, a menos que un examen repetido arroje un resultado negativo y no existan signos de infección en curso con ese patógeno. Si el tiempo lo permite, el tratamiento y la repetición de las pruebas pueden realizarse en el período de selección actual. Nota: Los participantes con antecedentes de colitis por citomegalovirus siguen siendo elegibles si, según la opinión del investigador, la infección se resolvió al menos 12 semanas antes de la selección.
6. UC limitada al recto solamente o a <20 cm del colon.
7. Presencia de estoma.
8. Presencia o antecedentes de una fístula.
9. Cirugía dentro de las 8 semanas previas a la selección o cirugía planificada durante el estudio que puede confundir la evaluación del beneficio de la intervención del estudio (p. ej., cirugía por sangrado gastrointestinal activo, peritonitis, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal o pancreático que requiere drenaje quirúrgico).
10. Presencia de obstrucción sintomática colónica o del intestino delgado, confirmada por evidencia radiográfica o endoscópica objetiva de una estenosis que deriva en obstrucción (dilatación de la parte proximal del colon o intestino delgado a la estenosis en la radiografía con bario o incapacidad para atravesar la estenosis en la endoscopia).

Neoplasia maligna o mayor riesgo de neoplasia maligna:

10. Tener antecedentes de neoplasia maligna en el plazo de los 5 años previos a la selección (con la excepción de un cáncer de piel no melanocítico que se ha tratado de manera adecuada sin evidencia de recurrencia durante 12 semanas antes de la primera dosis de la intervención del estudio ocarcinoma cervicouterino localizado que se ha tratado sin evidencia de recurrencia durante al menos 12 semanas antes de la primera dosis de la intervención del estudio).
11. Antecedentes de enfermedad linfoproliferativa, incluido el linfoma, antecedentes de gammapatía monoclonal de importancia indeterminada, o signos y síntomas que sugieran una posible enfermedad linfoproliferativa, como linfadenopatía o esplenomegalia.

Afecciones médicas coexistentes o antecedentes médicos previos

12. Antecedentes de trastornos renales, genitourinarios, hepáticos, hematológicos, endocrinos, cardíacos, vasculares, pulmonares, reumatológicos, neurológicos, psiquiátricos o metabólicos graves, progresivos o no controlados, o bien signos y síntomas de estos.
13. Antecedentes de trasplante de órganos (con la excepción de un trasplante de córnea realizado >12 semanas antes de la selección).
14. Tolerabilidad deficiente de la venopunción o falta de acceso venoso adecuado para las extracciones de muestras de sangre requeridas durante el período del estudio.
15. Abuso activo de alcohol o sustancias en el plazo de 1 año antes de la selección; el uso de marihuana no es necesariamente excluyente, a menos que el investigador lo considere abuso.
16. Ideación suicida o comportamiento suicida en los últimos 6 meses (evaluado en la selección). Puede definirse como una calificación C-SSRS de cualquiera de los siguientes:
17. Ideación suicida con intención de actuar (“Ideación nivel 4”).
18. Ideación suicida con Plan específico e Intención (“Ideación nivel 5”).
19. Comportamientos suicidas (intento real de suicidio, intento de suicidio interrumpido, intento de suicidio abortado o comportamientos de preparación para un intento de suicidio), y considerado en riesgo por el investigador sobre la base de una evaluación realizada por un profesional de salud mental. Es posible que no se aleatorice a los participantes con calificaciones de C-SSRS de deseo de estar muerto (“nivel de pensamiento 1”), pensamientos suicidas activos no específicos (“nivel de pensamiento 2”), pensamientos suicidas activos con cualquier método (ausencia de plan) sin intención de actuar (“nivel de pensamiento 3”) o comportamientos de autolesión no suicidas considerados de riesgo por el investigador.
20. Alergia, hipersensibilidad o intolerancia conocidas al guselkumab o sus excipientes (consulte el IB de guselkumab).
21. Una mujer embarazada, en período de lactancia o que planea quedar embarazada mientras está inscrita en este estudio o en el plazo de las 12 semanas posteriores a la última dosis de la intervención del estudio.
22. Un hombre que planea engendrar un hijo mientras está inscrito en este estudio o en el plazo de las 12 semanas posteriores a la última dosis de la intervención del estudio.

Terapia anterior o concomitante

20. Ha recibido los siguientes medicamentos o terapias:
21. Terapia biológica dirigida a IL-12 o la IL-23 (p. ej., ustekinumab, briakinumab, guselkumab, mirikizumab, tildrakizumab, brazikumab o risankizumab).
22. Natalizumab en el plazo de 1 año de la primera dosis de la intervención del estudio.
23. Agentes que reducen las células B o T (p. ej., rituximab, alemtuzumab) dentro de las 24 semanas de la primera dosis de la intervención del estudio.
24. Cualquier fármaco/terapia en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio o dentro de las 5 semividas del fármaco en investigación, lo que sea más prolongado.
25. Aféresis (p. ej., aféresis con Adacolumn o Cellsorba) en el plazo de las 2 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.
26. Trasplante de microbiota fecal en el plazo de las 12 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.

Infecciones o predisposición a contraer infecciones:

21. Antecedentes de infección granulomatosa latente o activa, incluidas histoplasmosis o coccidioidomicosis, antes de la selección. Se excluirá a los participantes con evidencia radiográfica de posible histoplasmosis o coccidioidomicosis previa. Nota: Consulte el Criterio de exclusión 32 con respecto a la enfermedad granulomatosa relacionada con la tuberculosis.
22. Antecedentes de enfermedad infecciosa crónica o recurrente, o una infección en curso, que incluye, entre otros, infecciones sinopulmonares, bronquiectasia, infección renal/urinaria recurrente (p. ej., pielonefritis, cistitis), y úlcera o herida cutánea abierta con exudación o infectada.
23. Radiografía de tórax anormal dentro de las 12 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio con hallazgos clínicamente significativos como neoplasia maligna, patología pulmonar no reconocida previamente, así como infecciones activas o latentes por TB, histoplasmosis o coccidiomicosis. También es aceptable una TC de tórax obtenida fuera del protocolo en lugar de una radiografía de tórax. Consulte el Criterio de exclusión 32 para obtener información sobre la elegibilidad en relación con los antecedentes de TB latente.
24. Antecedentes de anticuerpos positivos para el VIH o resultados positivos en las pruebas de VIH en la selección.
25. Resultado seropositivo para los anticuerpos contra VHC, a menos que cumpla 1 de las siguientes condiciones:
26. Antecedentes de tratamiento exitoso, definido como resultado negativo para el ARN del VHC al menos 12 semanas después de completar el tratamiento antiviral y tener un resultado negativo en la prueba de ARN del VHC en la selección,

O

1. mientras que es seropositivo, tener un resultado negativo en la prueba de ARN del VHC al menos 12 semanas antes de la selección y un resultado negativo en la prueba de ARN del VHC en la selección.
2. Pruebas positivas para infección por el VHB. (Apéndice 5 [Sección 10.5]).

Nota: En el caso de los participantes que no sean elegibles para este estudio debido a los resultados de las pruebas de VIH, VHC o VHB, se recomienda consultar a un médico con experiencia en el tratamiento de esas infecciones.

27. Vacunación con BCG en el plazo de 1 año o cualquier otra vacuna con virus vivos o bacterianos en el plazo de 4 semanas del inicio o planes de recibir dichas vacunas durante el estudio.
28. Antecedentes de infección micobacteriana no tuberculosa o una infección oportunista clínicamente significativa (p. ej., neumocistosis, aspergilosis invasiva, LPM). Consulte el criterio de exclusión 4 con respecto a la colitis por citomegalovirus.
29. Una infección clínicamente significativa (p. ej., hepatitis, sepsis, neumonía o pielonefritis), hospitalización por una infección o tratamiento con antibióticos parenterales por una infección en el plazo de las 8 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio. No es necesario que las infecciones tratadas y resueltas no consideradas clínicamente significativas a criterio del investigador (p. ej., infección aguda de las vías respiratorias superiores, infección simple de las vías urinarias) se consideren excluyentes.
30. Evidencia de infección por herpes zóster en el plazo de las 8 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.
31. Durante las 6 semanas previas al inicio (Semana 0), haber tenido CUALQUIERA de los siguientes factores (independientemente del estado de vacunación): (a) infección del SARS-CoV-2 (COVID-19) confirmada (prueba positiva) O (b) sospecha de infección por SARS-CoV-2 (características clínicas sin resultados documentados de las pruebas) O (c) contacto estrecho con una persona con infección por SARS-CoV-2 conocida o presunta. Excepción: Puede incluirse con un resultado negativo documentado para una prueba validada de SARS-CoV-2:
32. obtenida al menos 2 semanas después de las condiciones (a), (b), (c) anteriores (medidas desde la resolución de las características clínicas clave si están presentes, p. ej., fiebre, tos, disnea),

Y

1. con ausencia de TODAS las condiciones (a), (b), (c) anteriores durante el período entre el resultado negativo de la prueba y la visita inicial del estudio. Nota sobre la exclusión relacionada con la COVID-19:

• El campo de las pruebas relacionadas con COVID-19 (para detectar la presencia del virus SARS-CoV-2 y la inmunidad a este) evoluciona rápidamente. Es posible que se realicen pruebas adicionales como parte de la selección y/o durante el estudio si el investigador lo considera necesario y de acuerdo con las reglamentaciones/guías actuales de las autoridades/estándares de atención. Precauciones: Los participantes que tengan un mayor riesgo de contraer una enfermedad grave de COVID-19 deben seguir las pautas de las autoridades sanitarias locales cuando se sopesan los posibles beneficios y riesgos de inscribirse en el estudio y durante su participación en el estudio.

32. Criterio modificado según la enmienda 2

32.1 Cumplir con CUALQUIERA de los siguientes criterios de detección de TB es excluyente:

Nota: Las pruebas IGRA incluyen QuantiFERON-TB® o T-SPOT®-TB.

1. Antecedentes de TB activa o presentar signos o síntomas que sugieran TB activa según los antecedentes médicos y/o el examen físico en la selección.
2. Antecedentes de TB latente no tratada antes de la selección. Se hace una excepción para los participantes que están recibiendo tratamiento o que iniciarán el tratamiento para la TB latente antes de la primera administración de la intervención del estudio.

Nota: Para los participantes con antecedentes de TB latente tratada, debe haber documentación del tratamiento adecuado antes de la primera administración de la intervención del estudio. Es responsabilidad del investigador verificar la pertinencia del tratamiento previo contra la TB y proporcionar documentación apropiada. No se requiere la prueba IGRA en la selección para los participantes con antecedentes de TB latente tratada o tratamiento en curso para la TB latente.

1. Contacto cercano reciente con una persona con TB activa. Se hace una excepción si dichos participantes son derivados a un médico especializado en TB para determinar si el tratamiento está indicado o no. Esta evaluación debe documentarse adecuadamente y, si se recomienda el tratamiento, el participante debe estar recibiendo el tratamiento adecuado antes de la primera administración de la intervención del estudio.
2. Resultado positivo en la prueba IGRA dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Se hace una excepción para los participantes con:

• Antecedentes de TB latente tratada adecuadamente descrita anteriormente.
• Resultado positivo en la prueba IGRA recientemente identificado en la que se ha descartado TB activa y para el cual se ha iniciado el tratamiento adecuado para la TB latente antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
• Prueba IGRA falso positiva según lo determinado por lo siguiente:

Se debe repetir un presunto resultado falso positivo inicial en la prueba IGRA. Si la repetición de la prueba NO es positiva, el participante debe ser derivado a un médico especializado en TB para determinar si la prueba inicial puede considerarse un falso positivo. Esta evaluación debe documentarse adecuadamente antes de la primera dosis de la intervención del estudio. Sin embargo, si la repetición de la prueba es positiva, se considerará un verdadero positivo y el participante solo será elegible si se ha descartado TB activa y se ha iniciado el tratamiento adecuado para la TB latente, como se describe anteriormente.

1. Radiografía de tórax o TC de tórax (si se obtiene fuera del protocolo) dentro de las 12 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio que muestra anomalías que sugieren TB activa o inactiva.

Análisis de laboratorio de selección

33. Resultados de análisis de laboratorio de selección dentro de los siguientes parámetros y, si 1 o más de los parámetros de laboratorio se encuentra fuera del rango, se permite repetir una única vez e análisis de los valores de laboratorio durante el período de selección de alrededor de 8 semanas:
34. Hemoglobina <8,0 g/dl (SI: <80,0 g/l).
35. GB <3 × 103 células/μl (SI: <3,0 × 109 células/l).
36. Neutrófilos <1,5 × 103 células/μl (SI: <1,5 × 109 células/l).
37. Plaquetas <100 × 103 células/μl (SI: <100 × 109 células/l).
38. TFGe <30 ml/min/1,73 m2 utilizando la fórmula CKD-EPI (Levey, 2009).
39. Concentraciones de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa >2 veces el rango del ULN.
40. Tbili >1,5 veces el rango del ULN (se permite la bilirrubina total aislada >1,5 veces el rango del ULN para aquellos participantes con síndrome de Gilbert conocido. Nota: El síndrome de Gilbert se sugiere por la bilirrubina directa <30 % [Palmer, 2020]).

Otras exclusiones

34. Participar actualmente o pretender participar en cualquier otro estudio que utilice un agente o procedimiento en investigación durante la realización de este estudio.
35. Padecer alguna afección para la cual, conforme al criterio del investigador, la participación no sería conveniente para el participante (p. ej., compromete su bienestar) o podría impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
36. Ser empleado del investigador o del centro del estudio, con participación directa en el estudio propuesto o en otros estudios bajo la dirección de dicho investigador o centro del estudio, así como familiares de los empleados o del investigador.

Nota: Los investigadores se deben asegurar de que se hayan cumplido todos los criterios de inscripción del estudio en la selección. Si se presenta un cambio en el estado clínico del participante (incluidos los resultados de laboratorio disponibles o la recepción de registros médicos adicionales) después de la selección, pero antes de la primera dosis de la intervención del estudio de manera tal que el participante ya no cumple todos los criterios de elegibilidad, entonces el participante debe ser excluido de la participación en el estudio. En la Sección 5.4, Fracasos en la selección, se describen las opciones para repetir los análisis. La documentación fuente requerida para respaldar el cumplimiento de los criterios de inscripción se incluyen en el Apéndice 6, Consideraciones regulatorias, éticas y de supervisión del estudio (Sección 10.6).